修复“伴侣”蛋白可能会防止阿尔茨海默病中的斑块形成

一项新研究发现一种蛋白可以防止阿尔茨海默病中斑块的形成。

宾夕法尼亚大学医学院官网8月26日消息

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员首次展示了蛋白质 DAXX 和一大群类似蛋白质的恢复水平，它们如何防止已知会导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及某些导致癌症的突变蛋白质的错误折叠。这些发现可能会导致新的有针对性的方法，这些方法将恢复旨在控制关键蛋白质和预防疾病的生物系统。

研究结果在线发表在《自然》（Nature）杂志上。

研究于2021年8月18日发表在《Nature》（最新影响因子：49.962）杂志上

该研究的重点是 DAXX，或死亡域相关蛋白，它是人类蛋白质大家族的成员，每个蛋白质都含有异常高量的两个特定氨基酸残基，天冬氨酸和谷氨酸，称为polyD/E 蛋白。随着时间的推移，DAXX 和大约 50 种其他 polyD/E 蛋白在细胞过程中的各种作用已经出现，但它们作为蛋白质质量控制系统(可以说是指导蛋白质折叠的“伴侣”)的作用是出乎意料的。

“我们解决了一个长达数十年的难题，表明这组蛋白质实际上构成了细胞中一个主要的蛋白质质量控制系统，并且是一种前所未见的各种蛋白质正确折叠的推动因素——包括与各种疾病相关的容易错误折叠的蛋白质， ”资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学教授杨小鲁博士说， “保持该蛋白质家族正常运作，流氓蛋白质的缠结可能会减少或完全停止。”

该研究的资深作者杨小鲁教授

蛋白质是细胞的主力军。为了确保正常的细胞功能并防止与疾病相关的蛋白质错误折叠，生物体已经进化出精心设计的蛋白质质量控制系统，以实现有效的蛋白质折叠。然而，这些系统，尤其是人类系统，仍然没有被很好地理解，这限制了开发有效疗法的能力。

研究人员表明，DAXX 和其他 polyD/E 蛋白促进了蛋白质的折叠、逆转蛋白质聚集和展开错误折叠的蛋白质。他们发现，它们可以防止与神经变性相关的蛋白质（例如 β-淀粉样蛋白和 α-突触核蛋白）错误折叠、缠结以及形成细胞外斑块和细胞内包涵体。阿尔茨海默病患者的大脑中可以观察到神经细胞之间的 β-淀粉样蛋白聚集，这是许多治疗方法的靶点，而帕金森病患者的大脑中可以观察到α -突触核蛋白的细胞内包涵体。

该团队还展示了 DAXX 在治疗癌症方面的潜在作用。

DAXX 恢复肿瘤相关和易聚集的 p53 蛋白的天然功能，降低它们的癌症特性。这很重要，因为 p53 是最重要的肿瘤抑制因子，p53 的突变与一系列癌症有关，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。作者说，增强 DAXX 功能可能代表了一种替代方法，可以在治疗上重建突变 p53 的肿瘤抑制功能来治疗患者。

“这些发现让我们更好地了解了一种新的生化活性，该活性有效地对抗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及癌症中的蛋白质错误折叠，并代表了开发治疗这些疾病的新方法的机会，”杨教授说。

该研究的第一作者是杨小鲁实验室的博士后研究员Liangqian Huang博士。

参考文献

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

Restoring 'chaperone' protein may prevent plaque build-up in Alzheimer’s

Reference：

Liangqian Huang, Trisha Agrawal, Guixin Zhu, Sixiang Yu, Liming Tao, JiaBei Lin, Ronen Marmorstein, James Shorter, Xiaolu Yang. DAXX represents a new type of protein-folding enabler. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03824-5