【案例】震惊！仅2天就出现致命性肺炎！联合用药需警惕！

间叶细胞上皮转变（MET）扩增是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的机制之一。

作为MET抑制剂，克唑替尼治疗MET扩增的有效性已得到证实。大多数患者对克唑替尼和奥西替尼耐受良好。

间质性肺炎是一种用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的罕见而严重的不良反应，但一旦发生死亡率很高。目前报道的EGFR-TKI相关间质性肺疾病（ILD）的危险因素包括年龄、男性、既往间质性肺疾病史和复杂的心脏病。

2021年1月12月，《胸腺癌》期刊报道了一例联合使用克唑替尼和奥西替尼后发生的早期间质性肺炎。

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案例分析

2017年5月，一名60岁男性患者因咳嗽就诊入院。他的胸部计算机断层扫描（CT）显示左肺不透明。

CT引导下肺活检和PET/CT结果证实，诊断为腺癌伴多发性骨转移。既往无吸烟史或肺部疾病史。

患者随后接受了培美曲塞加卡铂三个周期的化疗，复查疗效评估为部分反应（PR）。

肿瘤组织的下一代测序（NGS）显示EGFR 19del突变【突变等位基因频率（MAF）， 47.2%】、MET扩增（拷贝数2.1）和TP53突变（MAF，36.5%）。

因此，患者于2017年8月开始吉非替尼（250 mg/天）治疗，直到2019年3月，疾病出现进展。

血浆ctDNA的NGS显示EGFR T790M突变，因此，开始接受奥西替尼（80mg /天）治疗，未接受任何放射治疗。

随后，患者于2020年4月因呼吸困难再次就诊。胸部CT显示肺癌侵犯隆突，导致左肺不张。支气管镜活检显示为腺癌。

肿瘤组织NGS显示EGFR 19del突变（MAF，79.3%）， MET扩增（拷贝数6.6），TP53突变（MAF，53.5%），但没有EGFR T790M突变。

之后，采用介入性硬支气管镜在患者体内安装可自行扩张的金属支架，缓解患者呼吸困难。术后胸片显示左肺再次扩张。

患者开始服用克唑替尼（250mg / 2次/日）。然而，2天后，出现了轻微的呼吸困难。胸部CT显示轻度双侧胸腔积液，右肺轻度磨玻璃影（GGOs）。7天后，呼吸困难发展为呼吸衰竭。CT肺血管造影排除急性肺栓塞，但发现双侧中度胸腔积液，双侧弥漫严重GGO浸润，双肺轻度实变。

患者无外周水肿，肺部未有湿啰音，脑利钠肽轻度升高，超声心动图显示左室射血分数正常。

支气管肺泡灌洗液未发现病原微生物（细菌和真菌培养阴性，抗酸杆菌阴性，耶氏肺孢子虫阴性），右肺经支气管活检显示有组织性肺炎。但是，肿瘤明显缩小。

图注：(a) CT扫描显示左肺不张。(b) CT扫描显示克唑替尼和奥西替尼用药2天后右肺多发轻度弥漫性磨玻璃影(GGO)。(c)经克唑替尼和奥西替尼治疗7天后，CT扫描显示双肺多发严重弥漫性GGO。(d)六周后CT扫描显示糖皮质激素治疗后GGO弥漫性吸收。

图注：右肺经支气管肺活检组织肺炎（HE，HPF）。

图注：克唑替尼与奥西替尼联合治疗7天后肿瘤明显缩小（红箭头a，前；b，后）。

考虑了危及生命的TKI诱导的间质性肺炎，立即停用克唑替尼和奥西替尼。开始给予糖皮质激素治疗，初始剂量为80mg，两个月后逐渐减少剂量。症状缓解后，给予培美曲塞加卡铂化疗。六周后，CT扫描显示明显的弥漫性GGO吸收。本案例中的患者目前仍在随访中。

讨论

该患者MET拷贝数扩增升高可能是对EGFR‐TKI的耐药性机制。据报道，与单药治疗相比，联合治疗有更好的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管已经有一些报道称克唑替尼单药成功治疗EGFR突变的获得MET扩增的NSCLC。

在本案例中，报道了一例因在奥西替尼的基础上加入克唑替尼而引起的早发性危及生命的药物相关间质性肺炎。2天内发生间质性肺炎，经CT扫描证实的。

据报道，由EGFR‐TKI药物引起的间质性肺炎的发生率为1.1%-1.6%，而3级以上病例的发生率为0.49％-0.9％。这些药物肺毒性背后的机制尚不清楚。EGFR在II型肺泡上皮细胞中表达，并参与肺泡壁修复。EGFR‐TKIs可能干扰肺泡修复机制。

在以前的报道中，厄洛替尼的间质性肺病（ILD）发病时间为4-47天，而奥西替尼发病时间为17-230天。克唑替尼开始治疗后，中位发生ILD的时间为23天（范围：3-763天）。EGFR和ALK双抑制剂布加替尼也可能会诱导类似的早发性药物相关间质性肺炎。

发生间质性肺炎通常需要补充氧气和给予全身糖皮质激素治疗。急性肺损伤后TKIs的再挑战是有争议的。因此，临床医生在使用两种TKI药物时应小心潜在的副作用，特别是早期发病的间质性肺炎。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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