乳腺癌的多模态磁共振成像诊断进展
目前乳腺癌已经成为我国中老年女性重要的致残、致死疾病，严重影响广大妇女的身心健康。大力普及乳腺恶性疾病的二级预防（早发现、早诊断和早预防）可显著提高乳腺癌患者的5年生存率，同时还可有效减轻乳腺疾病患者家庭和社会的经济负担。乳腺钼靶成像、乳腺超声等检查是临床检测乳腺癌的常用方法，但由于这些检查手段对乳腺疾病具有敏感性和特异性，常易导致部分早期乳腺癌的漏诊以及与乳腺良恶性疾病的混淆，可能给患者带来严重的后果和较差的预后。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对人体软组织病变有较高的敏感性，具有早期发现病变进而判断病变的良恶性、评价病灶侵犯邻近组织的范围、是否存在多个病灶、对侧乳腺及腋下淋巴结是否受累等特殊优势，并能在术前对乳腺癌进行精确分期，从而指导临床制定相应的诊疗方案，并能通过功能成像评价新辅助化疗的疗效，因而MRI在乳腺癌诊疗中的应用越来越广泛。
2017年，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》建议将MRI作为乳腺癌影像学常规检查方法。现就乳腺癌的多模态MRI诊断进展予以综述。
1.常规MRI序列检查
乳腺MRI常规检查序列为T1加权成像、T2加权成像和T1WI压脂序列。常规MRI序列主要用于描述乳腺内病变的信号、位置和大小等基本影像学特征，其观察的指标有病灶的位置、大小、形态、边缘以及病灶周围水肿情况；另外，病灶与邻近正常乳腺组织的关系、病变侧乳腺皮肤、乳头受累情况等特点也可为鉴别乳腺良恶性病变提供诊断依据。例如乳腺癌的病灶形态多不规则，呈浸润性生长，病变边缘毛糙局部呈毛刺状，边界不清，通常具有这些征象的病灶就高度提示为恶性；但由于一些良性病变在早期发展过程中会出现与乳腺癌类似的病理过程，在影像学上就会表现为相同的影像学征象，此阶段乳腺的良恶性病变也会有类似的MRI表现，因此常规MRI所提供的信息量有限。
2.动态增强MRI
动态增强MRI（dynamic contast enhancement MRI，DCE-MRI）除了能够对病变的形态特点以及内在结构进行观察，还能对病变的血流动力学变化进行分析。DCE-MRI是在T1WI的基础上注入造影剂进行的动态增强扫描，它可将乳腺癌恶性病变区域更加清楚地勾画出来。例如在实施DCE-MRI扫描时，同时施加脂肪抑制技术，则可将病变的范围、边缘、内部结构及周围毗邻关系更为清晰地显示出来，同时还可利用同期得出的动态增强曲线反映病变内部的增强过程，该技术显著提高了乳腺良恶性病变的鉴别诊断能力。
DCE-MRI序列是一种MRI后处理功能软件，能够在乳腺MRI检查后自动生成感兴趣区的时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC），依据所获得的曲线形态，分为3种类型，即Ⅰ型曲线（流入型）：信号强度依时间延长而持续缓慢增强；Ⅱ型曲线（平台型）：早期强化比较明显，中后期维持信号强度在一个稳定的水平上；Ⅲ型曲线（流出型）：早期强化比较明显，中后期信号强度显著下降，各型曲线所代表病变组织学特性不同。目前已有研究表明，应用TIC鉴别诊断乳腺良恶性疾病具有较高的灵敏度和特异度。
孔祥群等研究也发现，良性病变的Ⅰ型曲线所占比例显著高于恶性病变（乳腺癌）。TIC类型和乳腺良恶性病变的对应关系基本建立，即良性病变多以Ⅰ型曲线（持续流入型）为主，乳腺癌等恶性病变多以Ⅲ型曲线（流出型）为主，而Ⅱ型曲线在良恶性病变中有部分重叠。
郭轶等通过分析两组患者（乳腺腺瘤组和乳腺癌组）乳房肿块的DCE-MRI参数水平，对比肿瘤标本组织中增殖侵袭基因信使RNA的表达，在微观水平进一步研究了DCE-MRI与组织分子表达的关系后发现，乳腺癌组患者的DCE-MRI参数达峰时间低于乳腺腺瘤组，且早期增强率、最大线性斜率也均高于乳腺腺瘤组患者（P＜0.05）。通过以上研究发现，乳腺癌肿瘤组织中增殖基因与侵袭基因信使RNA表达显著高于乳腺腺瘤肿瘤组织。DCE-MRI作为一种独特的乳腺癌筛查方法具有高度的特异性和敏感性，它可以定量评价乳腺癌病灶内血管内皮通透性及血流量。
DCE-MRI主要的动态定量相关参数包括容积转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）和血管外细胞外间隙容积比（Ve），三者之间的关系为：Kep=Ktrans/Ve。根据2011年召开的第十二届（St.Gallen）国际乳腺癌会议的共识，依据孕激素受体、雌激素受体、人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）-2和细胞增殖抗原标志物Ki67的表达情况，将乳腺癌分为4个分子亚型，即LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型和三阴性乳腺癌，各个分子亚型的临床表现和预后均有差异。
在既往的研究中，已有研究采用DCE-MRI的部分相关定量参数来研究或预测乳腺癌的各分子亚型及病理预后，但结果却不尽相同。徐婷婷等研究显示，乳腺癌不同亚型的DCE-MRI相关定量参数（Ktrans、Kep、Ve）之间的差异无统计学意义（P=0.175；P=0.177；P=0.240）。而Li等的研究结果指出，三阴性乳腺癌的Kep值显著高于其他亚型的乳腺癌，Ve值则低于其他亚型的乳腺癌。在DCE-MRI检查中，经过后处理的三维最大密度投影图像可以较为清晰地显示出肿瘤周围的动脉血管影像。强化后的三维最大密度投影成像在乳腺癌诊断和鉴别中的应用价值还存在争议，但乳腺癌周围的动脉血管比对侧健康区域乳腺组织的血管数量、管径有所增多。
Mahfouz等发现，乳腺癌患者健侧乳腺的动脉数量显著少于患侧乳腺；Fischer等研究表明，乳腺恶性肿瘤周边的血管数量和肿瘤周围腺体的信号强度可为病灶的良恶性鉴别诊断提供一定的客观依据。因此，通过对乳腺病变周围的动脉血管数量、管径、走行情况进行统计后分析，可以在一定程度上鉴别乳腺病变的良恶性。然而，由于乳腺内的部分良性病变和早期恶性病变在MRI图像上有一定的相似性，因此DCE-MRI并不能作为诊断、鉴别乳腺良恶性疾病的金标准。国内部分研究仅通过DCE-MRI对乳腺腺病和乳腺癌进行鉴别诊断，结果发现，乳腺腺病的动态增强表现与乳腺癌存在部分重叠，因此必须结合其他检查序列进行鉴别诊断。
3.磁共振动态增强图像纹理分析
磁共振动态增强图像纹理分析多用于肺部占位性病变的研究，目前逐步开始探讨磁共振动态增强图像纹理分析在乳腺病变中的研究价值。乳腺病变在DCE-MRI动态增强后的纹理特征较增强前对比显著，有文献报道，磁共振纹理分析可初步应用于乳腺肿瘤高危人群的筛查和鉴别诊断，尤其是病变为单一肿块时，可显著提高恶性病灶诊断的准确率和检出率，进而有助于与其他乳腺疾病相鉴别。陈文静等对乳腺癌磁共振纹理分析以及乳腺影像报告和数据系统分类辨别良恶性乳腺结节情况进行统计学分析，得出的结论为两者之间的差异无统计学意义（P=0.11），但两者联合应用可使恶性乳腺结节磁共振诊断的特异度显著增强。因此，磁共振动态增强图像纹理分析的应用对乳腺结节的良恶性鉴别诊断有重要价值。
4.磁共振扩散加权成像
扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是MRI序列中特殊的功能成像序列，是迄今为止唯一可无创性检测活体组织中水分子扩散运动的检查方法，主要用于评价的定量参数为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。当乳腺组织发生恶性病变时，恶性病变区域组织的细胞之间排列紧密，细胞间隙较小，细胞核较大，细胞核与细胞质比例增大，水分子运动受限，DWI呈现高信号，DWI血管微灌注小，恶性肿瘤的扩散信号较周围正常组织的信号显著增高，且这种机制可以在一定程度上通过测量ADC值降低的数值来评估乳腺癌的病理分级。
有研究显示，DWI技术的主要参数ADC值可在细胞水平评价组织的病理改变和功能变化。然而ADC值的应用也有一定的局限性。郑少燕等研究发现，非肿块型乳腺癌的ADC值为（1.094±0.297）×10－3mm2/s，与肿块型乳腺癌ADC值比较差异有统计学意义（P＜0.05），但与非肿块型乳腺良性病变的差异无统计学意义（P＞0.05）；非肿块型乳腺癌不同于肿块型乳腺癌表现的原因目前尚不明确。但DWI技术在乳腺癌的鉴别诊断中仍具有很大价值。
5.磁共振扩散峰度成像
磁共振扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技术是近年投入临床应用的一种扩散成像技术，是DWI和扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术的拓展和进步，DKI主要用于探测和分析水分子的非高斯扩散特性。与DTI相比，DKI能够为医师诊断疾病提供更多的反映病变组织微观结构的客观评价依据。DKI在扫描序列上采用与DTI同一类型的脉冲序列，只是所需的b值略大。
DKI引入峰度的概念来定量评价真实水分子扩散位移与理想的高斯分布水分子扩散位移间的偏离，并用此来评价水分子扩散受限程度和扩散的不均质性；在特定b值条件下，DKI评价扩散信号的衰减以表观扩散（apparent diffusivity，Dapp）和表观峰度（apparent kurtosis，Kapp）的双指数方式进行，其公式为：ln（Sb/S0）=－bDapp+（1/6）b2D2appKapp，Sb为扩散加权信号强度；S0为不施加扩散梯度时的信号强度；K值是DKI技术中最为重要的参数，代表空间各梯度方向的扩散峰度平均值，是评价组织结构复杂程度的参数，且K值无单位，与组织复杂程度成正比；公式中的D值代表经非高斯分布校正过的ADC值。
Nogueira等评估了DWI和DKI在乳腺良恶性病灶鉴别诊断中的应用价值，结果显示，ADC值、K值及D值在良恶性病灶鉴别诊断中的差异有统计学意义（P=0.017；P=0.028；P=0.017）。其中K值可在一定程度上单独用来鉴别乳腺的良恶性病灶，有学者研究表明，K值诊断恶性病变的效能大于D值。因此，可应用DKI技术在乳腺病变的检查中对乳腺病灶的良恶性进行区分。
6.体素内不相干运动
在活体组织内，水分子的活动有两种形式，首先是水分子无规律的扩散运动，又称布朗运动；其次是在组织毛细血管网中存在血液循环的微循环，即为灌注。当给予扩散敏感梯度时，血流灌注即可使体素内质子群相位发生不相干运动，从而引起所测量的ADC值较高，因此ADC值包括血流灌注和水分子扩散运动两种成分。而体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）可用于定量评价DWI图像中的快池扩散和慢池扩散，可以更真实准确地量化病变中水分子的真实运动以及血管灌注情况。
IVIM的数学模型为双指数模型：Sb/S0=（1－f）exp（－b×Dslow）+f·exp（－b×Dfast），b为扩散敏感因子；f为灌注分数，是体素内微循环灌注效应扩散占总体扩散效应的容积率；Dfast为快速扩散系数，其为体素内微循环灌注相关扩散运动，又称灌注相关扩散或快池扩散；Dslow为慢速扩散系数，代表体素内单纯的水分子扩散运动，又称慢池扩散；使用IVIM双指数模型对多b值DWI分析，可同时获得对应参数（f、Dfast及Dslow），用于定量评价DWI图像中的快池扩散和慢池扩散。
有研究发现，乳腺癌的分级与快速扩散系数Dfast呈正相关，与慢速扩散系数Dslow呈负相关，且应用单指数和双指数两种模型测量所得Dslow、Dfast不同。这些研究结果与单纯应用传统的DWI-ADC值计算的结果一致，但IVIM可提供更多的科学定量评价的数据，以供临床及影像鉴别诊断时参考。
7.多序列组合应用
在乳腺MRI检查的各个序列中，每一种检查序列对于MRI良恶性疾病均有各自的敏感性和特异性，可以单独解读分析以获得对某种疾病的理解，进而诊断疾病。有研究报道，可通过将乳腺MRI的各个序列进行组合，来检验每一种序列或者几种序列对乳腺良恶性鉴别的敏感性与特异性。通过对各种MRI序列（包括T1加权成像、T2加权成像、DWI-ADC、DCE-MRI）组合的比较得出，DCE-MRI联合DWI诊断乳腺良恶性病变的准确率、特异度和灵敏度均较高，对乳腺病变的良恶性鉴别诊断具有较高的临床应用价值；另外，非增强组合序列在乳腺良恶性病灶的鉴别诊断中也具有一定的价值，可作为乳腺病变筛查时的MRI常规扫描序列。
MRI检查技术中相应的检查序列还可在乳腺癌术前的新辅助化疗评估中起到一定的作用。部分研究表明，乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）能够显著提高患者保乳的概率，NACT与手术治疗联合应用可显著提高患者的总体生存率。耿小川等研究发现，ADC值和IVIM参数有助于治疗前预测NACT疗效，且ADC值与IVIM参数诊断效能相当，在NACT治疗过程中，ADC和灌注分数（f）对判断NACT疗效可起到一定的作用。
8.小结
对于乳腺癌的鉴别诊断，多模态MRI以其多功能和多参数成像的特点，通过各序列间横向联合和优势互补可显著提高良恶性病灶鉴别诊断的敏感性和特异性，现已成为重要的术前检查方法。并且，多模态MRI中的DCE-MRI联合DWI鉴别诊断乳腺恶性病灶的临床应用价值较其他序列的联合应用更高。同时，多模态MRI还可应用ADC与灌注分数联合判断NACT的治疗效果，以协助临床医师制定和修改治疗方案。随着多模态MRI技术临床应用的日益广泛，临床和影像科医师借助该技术可深度分析乳腺可疑恶性病灶的组织结构和功能改变，以努力发现乳腺良恶性病变的特点和细微的差别之处，进而早期明确诊断并有效改善患者预后，使乳腺癌患者最终受益。
来源：王勇,李宏鹏,李彩英,王哲,张晖,张风华.乳腺癌的多模态磁共振成像诊断进展[J].医学综述,2020,26(10):2004-2008.