根除幽门螺杆菌，“高剂量二联疗法”到底怎么样？
来源：医学界消化肝病频道
过去几十年，阿莫西林、克拉霉素、质子泵抑制剂三联方案曾是根除幽门螺杆菌的一线治疗方案，但随着抗生素耐药率的增加，抗生素相关不良反应等因素导致患者依从性差，最终显著影响幽门螺杆菌根除率，提出更有效的幽门螺杆菌根除方案具有重要的临床意义。
12月11日，第二届上海陆家嘴国际消化内镜高峰论坛上，来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科的梁晓教授为大家详细介绍了根除幽门螺杆菌的新方案——高剂量二联疗法。
梁晓教授指出，目前幽门螺杆菌治疗的困境主要在于抗生素耐药性、CYP2C19基因多态性和患者依从性。
针对高耐药率，2017年Maastricht V/Florence共识提出，在克拉霉素耐药率高于15%-20%的地区，推荐使用铋剂四联或非铋剂四联疗法（所谓非铋剂四联疗法就是伴同疗法，即需要同时使用三种抗生素）；在克拉霉素和甲硝唑双重耐药性较高的地区，推荐使用铋剂四联疗法作为一线治疗。
四联治疗的确能够克服幽门螺杆菌治疗当中抗生素耐药的问题，提高根除率，但同时也带来了一些问题。
梁晓教授指出，铋剂四联或非铋剂四联疗法含有2～3种抗生素，可能会导致患者耐药性增加；其次，有研究报道四联疗法的不良事件发生率更高。
1989年有研究首次报道了二联方案，如标准剂量的质子泵抑制剂和阿莫西林或者单独增加阿莫西林或质子泵抑制剂的剂量和给药频率，但此后的研究发现这两种方案临床效果不佳。在对二联方案的不断摸索中，高剂量二联疗法横空出世。
所谓高剂量二联疗法，第一是大剂量质子泵抑制剂，它的目标在于维持胃内pH≥6；第二是大剂量阿莫西林，即阿莫西林3g/d。
为什么在高剂量二联疗法中要提高质子泵抑制剂的使用呢？
梁晓教授解释道，提高质子泵抑制剂的使用，主要是为了提高胃内pH至6-8，使幽门螺杆菌处于生长活跃期，这时候使用抗生素更易杀菌。
大多数幽门螺杆菌存在于人体胃黏膜层，严格来说处于体外，在任何时间下，相当大比例幽门螺杆菌处于不复制状态或复制非常缓慢。对于需要依靠微生物复制机制杀死病菌的抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）来说是一个挑战。
这是因为阿莫西林和克拉霉素仅在pH值升高到6-8，幽门螺杆菌进入分割增殖时才能产生杀菌作用。提高胃内pH值，与阿莫西林/克拉霉素存在协同作用。
图2：提高胃内pH值，与阿莫西林/克拉霉素存在协同作用
这就需要临床医生选择高效的质子泵抑制剂，以长期维持胃内pH≥6。一般来说临床上建议选用受CYP219基因多态性影响较小的第二代质子泵抑制剂，如艾司奥美拉唑40mg BID/20mg QID、雷贝拉唑20mg BID/10mg QID 。
其次，离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）具有快速到达胃内（胃内pH≥6）、维持胃内pH≥6时间更长等优势，可能是高剂量二联疗法的一个好选择。
对于抗生素来说，首选阿莫西林。
首先，阿莫西林具有良好的杀菌作用，根除幽门螺杆菌的效果非常好；第二，阿莫西林的耐药率很低，阿莫西林的地区耐药率较低，且曾经使用过阿莫西林的患者，再次进行耐药率检测，阿莫西林的耐药率仍是较低的；第三，阿莫西林的不良反应较小，尽管使用了大剂量的阿莫西林，它的不良反应仍是较小的。
图3：药物常见不良反应
由于阿莫西林的药代动力学特征，能够被迅速吸收入血浆，在6～8小时后排泄的，起效较快。临床上应用高剂量二联疗法，一般使用阿莫西林1.0 TID/0.75 QID，疗程为10～14天。
梁晓教授表示，评估一个医疗方案是否有效，主要从不良事件、根除率、患者依从性三方面入手。
一项针对高剂量二联疗法的meta分析发现，高剂量二联疗法不良事件较少，根除率基本达到90%以上，且由于不良事件较少，患者依从性也较好。
表1：高剂量二联疗法的有效性及安全性[2]
一项来自上海交通大学医学院附属仁济医院的研究，采用艾司奥美拉唑40mg BID和阿莫西林1.0 TID治疗14天的方案。结果显示，高剂量二联疗法不良事件发生率较低，为7.5%，主要是消化不良、腹泻和皮疹；根除率达96.1%；依从性98.75%。
另一项来自重庆第三军医大学的研究采用艾司奥美拉唑20mg QID和阿莫西林0.75 QID治疗14天的方案，结果显示，高剂量二联疗法不良事件发生率为6.3%，主要是消化不良、腹泻和皮疹；根除率达91.1%；依从性96.6%。
梁晓教授指出，目前全球该方向的临床研究较少。“我个人认为，如果患者多次根除幽门螺杆菌，且多次都是以阿莫西林为基础，可能高剂量二联疗法的效果会较差。虽然阿莫西林的耐药率较低，但如果反复使用，治疗失败也可能会发生。”
当前临床研究数据显示，作为幽门螺杆菌根除治疗失败后的补救方案，高剂量二联疗法仍具有不良事件发生率低、根除率约等于90%、患者依从性佳等优势。
最后，梁晓教授总结道，高剂量二联疗法根除幽门螺杆菌的优势在于不良反应小；药物品种少，患者依从性好；阿莫西林耐药率低，成功率较高。当然，高剂量二联疗法仍有受限之处：高剂量二联疗法只有青霉素不过敏的患者能够使用；不管是质子泵抑制剂还是阿莫西林，高剂量二联疗法的用量超过当前指南的推荐，因此在临床工作当中，推荐患者使用二联治疗时，应做好充分沟通；不管是一线治疗还是二线治疗，高剂量二联疗法的疗效和安全性仍需要更多临床试验来证实。