炸！EGFR再添新药！奈拉替尼挑战EGFR 18外显子突变，后线有效率36%！
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EGFR领域在奥西替尼之后，似乎陷入沉寂。呼喊已久的四代TKI来得分外艰辛。不过，近期，又有一种新药——奈拉替尼（奈拉替尼），它本用于HER2阳性的乳腺癌，但由于抑制靶点较广泛，对HER1、HER2、HER4均可抑制。而其中的HER1即是我们肺癌常见的EGFR靶点。因此具有肺癌使用的潜力。
终于，近日，奈拉替尼一项治疗EGFR 18 外显子基因突变NSCLC患者得到 SUMMIT II期试验中期结果公布。在其中挑战了既往经过1-3代TKI治疗失败的EXON18图突变的肺癌患者，依然展现出不俗的控制力，让人惊喜。也许，在EGFR上，深度精准是解决耐药的方法之一，而通过广度封杀旁路主路，也能创造疗效。一起了解一下。
18号外显子突变
亟需有效的后线治疗方案
EGFR突变有几十种亚型，其中 19 外显子缺失突变约占 50%，21 外显子 L858R 点突变约占 40%，以上两者为最常见的 EGFR 基因敏感突变。EGFR 18 外显子基因突变约占 5%，因突变频率不高，又称罕见突变。最常见的点突变是 G719X、E709X，最常见的缺失突变是 E709＿T710delinsX。亚洲NSCLC患者中，G719X突变约占EGFR突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。G719X包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V五种独立的突变类型，其中G719A、G719C、G719S较常见。
对于18外显子这类罕见突变，各代TKI疗效不一。一代吉非替尼/厄洛替尼一线治疗G719X突变的NSCLC患者ORR为33.3%~53.3%，二代阿法替尼或奈拉替尼治疗 G719X 突变ORR（80%）优于一代吉非替尼、厄洛替尼（ORR：35%-56%)。但一旦一线治疗失败，有效治疗就很少。阿法替尼一线治疗G719X 患者ORR高达63.4%，但后线ORR仅为10.5%。
奈拉替尼——EGFR18号外显子潜在治疗药物
奈拉替尼（来那替尼，Nerlynx）是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1（EGFR），HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。
体外研究表明，EGFR18号外显子突变对奈拉替尼高度敏感。
POC研究显示，EGFR18外显子突变的NSCLC患者对奈拉替尼高度敏感。
POC研究167名患者中，4例（2％）伴有EGFR18外显子突变（G719X）的患者均能从奈拉替尼中获益：3例达到PR，1例患者获得超过40周的SD，mPFS 52.7周[90％CI 25.6-57.0周]。
后线ORR40%
奈拉替尼让EGFR 18有药可用
这是一项开放标签、多中心、跨国的篮子试验，研究纳入了11例经组织学确认的肺癌患者，患者伴有EGFR 18外显子突变（任何CAP / CLIA认证的实验室）。允许接受EGFR或HER TKI（阿法替尼，达克替尼，奥西替尼等）治疗，排除有症状或不稳定的脑转移或KRAS突变患者。患者每天口服240 mg的奈拉替尼单药治疗。
基线特征显示:患者中位年龄为67岁,64％的患者年龄在65岁以上；女性45％，男性55％；55％的患者的ECOG评分为1，45％为0；91％的参与者为白人。患者先前接受治疗线数中位数为2，55%接受过化疗，27%接受过免疫治疗。
91％的患者接受过TKI治疗：58％的患者接受了第一代可逆的EGFR TKI吉非替尼或厄洛替尼；25％的患者接受了不可逆的三代EGFR TKI奥西替尼；17％的患者接受了不可逆的pan-HER TKI阿法替尼。
主要研究终点是首次肿瘤评估（第8周）时的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括DOR，临床受益率，PFS，安全性等。
结果显示：
（1）在ITT人群中（n=11），6例患者达到PR，4例已确认为PR,ORR为36%，8例可从奈拉替尼中获得临床获益，临床获益率为73%。中位反应持续时间（DOR）为7.5个月，而中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。
在接受过TKI治疗的人群中（N=10）,60％（n = 6）有部分反应（PR），其中40％（n = 4）的患者已确诊PR，ORR40%。此外，有80％（n = 8）的患者从奈拉替尼中获得临床获益；中位DOR为7.5个月，而中位PFS为9.1个月。
（2）进一步分析显示，在11例患者中，仅有一例患者为疾病进展，且该患者为合并FGFR突变患者。
（3）安全性分析显示：常见（>10%）的不良反应包括：腹泻（45.5%）、呕吐（36.4%）、便秘（27.3%）、恶心（27.3%）、食欲下降（27.3%）、头晕（18.2%）、高血压（18.2%）、口干（18.2%）、疲劳（18.2%），只有一例患者发生了3级以上的食欲下降，其余均为1-2级。
最常见的不良反应是腹泻，但只有1例（9.1%）为二级腹泻，其余均为一级，初次腹泻的时间中位数为15天，而初次2级腹泻的中位时间为8天。无腹泻导致住院。整体来说安全可控。
SUMMIT 2期试验的中期数据，奈拉替尼用于具有EGFR18外显子突变的转移性NSCLC患者时，其早期活性良好，且安全可控。研究分为两阶段，第二阶段已入组30名患者，预计将在2021年上半年能获得新的数据。
鉴于 SUMMIT II期试验中期结果，Puma 在新闻稿中透露，公司 目前已经与FDA的安排相关会议，讨论在2021年，加速批准奈拉替尼治疗接受过EGFR TKI治疗的EGFR18外显子突变NSCLC，期待新适应症早日获批。
而在肺癌之外，奈拉替尼已经在乳腺癌获得了HER2阳性早期乳癌患者的赫塞汀辅助后得到延期辅助和晚期HER2阳性乳癌的后线挽救治疗。手拿肺癌和乳癌两大癌种的最大靶点，奈拉替尼的未来甚是高调。以下为乳癌著名研究NALA数据回顾。
奈拉替尼后线治疗HER2转移性乳腺癌有效！中国数据更优
NALA研究（NCT 01808573）是一项随机、多中心、开放性临床试验。研究纳入了621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，出现脑转移但是症状不明显的患者依然可以入组。
其中，中国患者占129例，ITT人群中，所有患者均使用过曲妥珠单抗，超过40%患者使用过帕妥珠单抗，超过50%的患者使用过T-DM1的治疗。1:1随机分为奈那替尼+卡培他滨(N+C组) vs 拉帕替尼+卡培他滨(L+C)治疗。主要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)；次要终点为客观缓解率(ORR)、疗效持续时间(DoR)和临床获益率(CBR)、至出现有症状CNS转移需要干预的时间、安全性等。
结果显示：
（1）奈那替尼显著改善患者的PFS CNS转移具有更好的控制
奈那替尼联合卡培他滨组VS 拉帕替尼联合卡培他滨组在延长PFS及OS具有更好的表现。两组中位PFS分别为8.8个月和6.6个月，HR=0.76（0.63-0.93），疾病进展风险降低24%，p=0.003。
两组中位OS分别为24.0个月和22.2个月，HR=0.88（0.72-1.07），风险降低12%，但差异不具有统计学意义，p=0.2089。
在控制脑转移灶方面，奈那替尼组相较拉帕替尼组能延迟出现有症状的CNS转移的时间(总体发生率分别为22.8% vs 29.2%）。
（2）赶超全球数据 中国人群疾病进展风险降低62.1% 死亡风险降低40.2%
亚组分析显示，与拉帕替尼组相比，奈拉替尼组显着降低了中国患者疾病进展或死亡的风险。两组中位PFS（7.1个月vs 4.1个月; HR = 0.379; 95％CI 0.244-0.583; P <0.0001） ，疾病进展风险降低了62.1％,6个月和12个月PFS率分别为59.03％ vs 24.07％和40.24％ vs 4.68％。
中位OS（23.8个月vs 15.4个月; HR = 0.598; 95％CI 0.390-0.916;P = 0.0166）,死亡风险降低40.2%,6个月和12个月的OS率分别为94.12％vs 86.89％和75.00％ vs 57.38％。
基于NALA研究，2020年2月25日，美国食品药品管理局（FDA）批准奈拉替尼与卡培他滨联合治疗在疾病转移后接受过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
参考文献
1. Puma Biotechnology announces interim results from the phase II SUMMIT trial of 奈拉替尼 for EGFR exon 18 mutated, metastatic non-small cell lung cancer. News release. Puma Biotechnology, Inc. November 5, 2020. Accessed November 6, 2020. https://bit.ly/3eAkN9l.
2. SUMMIT (PUMA-NER-5201) basket trial: EGFR exon 19 lung cancer cohort update. Puma Biotechnology, Inc. Accessed November 6, 2020. https://bit.ly/32igomk.
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