15种肝癌序贯方案，究竟哪种疗效最好？哪种方案最安全？

2007年，索拉非尼成为肝癌靶向治疗的首个药物，此后，针对肝癌治疗的研究从未停止。近几年，靶向治疗中，新增了一线药物仑伐替尼、二线药物瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗；而且，在免疫治疗方面，二线治疗也新增了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗，此外，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”组合）一线治疗也已获批肝癌适应症，免疫治疗开启2.0时代。

随着越来越多药物的应用，选择何种序贯治疗方案从而使患者有更大的生存获益依然是患者和医生关注的热点。但是，到目前为止，由于缺乏序贯治疗的随机对照试验，最好的序贯治疗方案仍然难以确定。因此，研究人员基于现有的随机对照试验（RCT）数据建立了马尔可夫模型，并描述了该模型用于评估目前可用的晚期HCC患者15种序贯治疗方案（包括3种一线治疗：索拉非尼、仑伐替尼、“T+A”；5种一线治疗：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗）的疗效和安全性。接下来就一起看看吧！

不同序贯方案疗效不同！

靶向序贯免疫疗效最佳！

对三种一线治疗方案(索拉非尼单药、仑伐替尼单药、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)和五种二线药物(瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）在15种序贯治疗方案中的疗效进行了比较。主要终点是增加的寿命年(LYG)，次要终点为严重不良事件(SAEs)(≥3级)的发生率。

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仑伐替尼序贯O药疗效最好，mOS达27个月

仑伐替尼序贯纳武利尤单抗是最有效的治疗方案，mOS为27个月，LYG值为0.75年；相反，索拉非尼序贯雷莫芦单抗是疗效最差的方案，mOS为18个月。

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“T+A”联合治疗最安全，SAE发生率最低

分析的15种序贯治疗方案中，SAEs发生率最低的方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗序贯纳武单抗(40.2%)，相反，SAEs发生率最高的方案为仑伐替尼序贯瑞戈非尼/卡博替尼（77.2%）。

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仑伐序贯O药优于仑伐序贯K药和“T+A”序贯O药

三种疗效较好的序贯治疗方案(仑伐替尼序贯纳武单抗；仑伐替尼序贯帕博利珠单抗；“T+A”序贯纳武单抗)的模拟生存曲线显示，在每个队列1000名病人的情况下，仑伐替尼序贯纳武单抗比仑伐替尼序贯帕博利珠单抗和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗序贯纳武单抗有更长的mOS（P=0.035）。

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最有效 vs 最安全，仑伐序贯O药还是“T+A”序贯O药？

对这两个序贯方案进行了LYG的单向敏感性分析，并分别与索拉非尼序贯纳武单抗方案进行了比较。仑伐替尼序贯纳武单抗方案的LYG范围为0.25~0.50，而阿替利珠单抗+贝伐珠单抗序贯纳武单抗的LYG范围为0~0.25。在这两种方案中确定的影响因素有：HBV感染、HCV感染、MaVI和/或EHD、ECOG评分为1和BCLC C期。

对两个序贯方案进行双向敏感性分析，以证明在改变SAEs发生率和LYG值的差异时，哪种治疗更可取。灰色区域支持仑伐替尼序贯纳武单抗，而白色区域支持阿替利珠单抗+贝伐珠单抗序贯纳武单抗。即若追求更好的疗效、更低的不良反应发生率，可选择仑伐替尼序贯纳武单抗方案。

A：高LYG，低SAEs；B：高LYG，高SAEs；C：低LYG，低SAEs；D：低LYG，高SAEs。

小结

众所周知，在大多数情况下序贯试验很难进行，而且，收集晚期HCC序贯治疗的真实数据非常耗时，目前也缺乏相关数据。因此，只有通过仿真模型才能获得不同处理序列之间的比较证据。据研究人员所知，这是迄今为止第一个对不适合局部治疗或对局部治疗无效的中晚期HCC患者的不同序贯策略进行全面比较的模型。结果表明，就晚期HCC患者的OS而言，仑伐替尼序贯纳武单抗或帕博利珠单抗可能是一种有吸引力的序贯治疗策略。同时，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗序贯纳武单抗被认为是最安全的序贯策略。因此，若是身体状况较好的话，建议选择仑伐替尼序贯O药或K药；若身体状况较差，可以选择“T+A”组合序贯O药治疗！

在所有情况下，靶向药物序贯靶向药物的策略似乎与较差的生存率相关。此外，考虑到与TKIs相比，一线ICIs的安全性相对提高，适用于身体状况不好的患者。综上，选择靶向序贯免疫方案是最安全有效的策略。

参考资料：

Optimizing Sequential Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma：A Decision Analysis

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