FDA授予肝胆肿瘤两大孤儿药！首款靶向肝的口服药，首款常温保存的PD-L1单抗，必须了解！
前 言
肝癌目前虽相比胆道肿瘤来说有较多获批的靶向药物，但超过50%的3级不良事件患者需要降低剂量或停止治疗，降低了患者疾病控制率，影响整体生存。今天美国食品和药物管理局（FDA）宣布授予一种针对肝脏的新型药物MIV-818 “孤儿药”称号，用于治疗肝细胞癌（HCC）患者。高效低毒，一期临床试验DCR已达55.6%，这种药物有可能成为HCC患者第一种以肝靶向的口服药物。无独有偶，胆道肿瘤也迎来首个可皮下注射给药的PD-L1肿瘤免疫治疗孤儿药——KN035，其可常温保存的特性一旦获批上市，将是惠及的患者一次大革命。接下来还会给大家梳理四个耳熟能详的肝胆肿瘤孤儿药（TAS120、M7824、PD-L1单抗durvalumab联合CTLA-4单抗tremelimumab），实力同样不可小觑！
一
MIV-818：首款靶向肝脏口服药物，DCR 55.6%
MIV-818是一种口服核苷类似物，与索拉非尼等靶向药可用在其他癌肿不同的是，其设计只针对肝癌，可精准靶向肝脏，具有高水平的抗肿瘤活性。
许多全身化疗药物在肝细胞癌(HCC)中未能显示出疗效，这通常是因为全身毒性阻止了达到药物的有效肝脏水平。MIV-818作为TRX-MP（曲沙他滨-单磷酸盐）的核苷酸药物前体，在口服给药后将高水平表达的TRX-MP（曲沙他滨-单磷酸盐）终止链核苷酸递送至肝脏，同时将全身暴露降至最低。
该药目前正在开展2部分的多中心、开放、单臂的I / IIa期研究研究，旨在评估MIV-818在晚期肝癌患者中的安全性和耐受性。该试验的主要研究终点为治疗相关的不良事件，次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。这项I期研究将分两个阶段进行：
第一阶段，1a期：将招募最多12名受试者（HCC），每位患者只接受一次MIV-818剂量递增（所有患者将在进入实际治疗周期前接受初始探针剂量）。
试验结果：
DCR：55.6%，在Ia期研究中，9名患者中有5名在用MIV-818.3治疗后病情稳定（SD）
第二阶段，1b期：一旦在阶段1a的登记患者中满足了开始阶段1b的预定义标准，将开始研究的下一阶段。1b期将在3+3设计中招募最多30名患者。
Ib期研究的目标是确定MIV-818在肝癌患者中的安全性和初步疗效。主要终点是与治疗相关的不良事件的参与者人数，根据不良事件通用术语标准进行评估，包括对超声心动图的临床显着变化以及生命体征如心率，体重等。
第三阶段，2a期：随着中期发展目标的实现，将开展第2a阶段的研究。在2a期，只纳入HCC和iCCA伴肝内转移患者。
该试验的主要研究终点为治疗相关的不良事件，次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。
该药物旨在选择性治疗肝癌细胞并使副作用最小化，很可能成为肝癌患者第一种肝靶向的口服药物，期待其更多的试验结果。
二
KN035：PD-L1单域抗体再掀胆道风云
而胆道肿瘤治疗药物的发展最近也是发展势头锐不可当，自pemigatinib靶向药获批上市以来，多项使用免疫药单药或联合化疗治疗胆道肿瘤的临床试验也都取得了一定的阳性结果。
今天给大家介绍的KN035是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者。目前该药于今年1月也获得了FDA的孤儿药资格，用于治疗胆道癌，被认为有望成为全球首个可皮下注射给药的PD-L1肿瘤免疫治疗药物。
来源于搜狗百科
该药的两大亮点除了靶点是PD-L1，更重要的是单域单抗，又称纳米抗体（nanobody）或重链抗体（heavy chain antibody，hcAb）。
与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。非但安全性不错，还不需要冷链了，常温保存的，这意味着什么？这个产业链会变颠覆的，不需要冷链了，运输贮存成本可能显著下降，看护治疗费用下降了，整个社会资源、成本都会革命性降低……基于单域抗体的一系列优点，在免疫实验、诊断与治疗中，它将发挥超乎想象的巨大功能。
目前针对该药的研究是随机、开放、平行对照、多中心的III期临床试验，旨在探索KN035联合化疗对比化疗在晚期胆道癌患者的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。期待该实验的阳性结果。
三
TAS-120：胆管癌泛FGFR抑制剂，DCR达79%
Futibatinib（TAS-120）为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，处于临床三期，用于治疗胆管癌。获得FDA授予孤儿药称号，可解决FGFR靶向耐药。
在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应（PR），另外2例患者病情稳定（SD），持续了5到17个月。
四
M7824：二线治疗胆管癌，mOS达12.7个月
M7824是一款靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白。在后线治疗肝癌中mOS达4.8个月，帮助多线耐药患者从中获益，而且也是首被美国食品与药物管理局 （FDA）授予二线治疗胆管癌（BTC）的孤儿药资格认定的免疫药。
M7824治疗胆管癌的最初数据在2019年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然进展的亚洲胆管癌患者。
结果显示：
1、全部30名患者的客观缓解率（ORR）为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。
2、3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE）：33.3％。
五
Durvalumab+tremelimumab：一线治疗肝癌
2020年1月20日，基于III期HIMALAYA研究初步结果，PD-L1单抗Durvalumab（德瓦鲁单抗）联合CTLA4单抗tremelimumab一线治疗肝癌已被美国FDA授予孤儿药资格。
获得孤儿药的称号获得的优惠包括加速审批、税收抵免、研发资助、免除新药申请费
临床试验