ESMO/CSCO“双黄蛋”！ORR达80%，特瑞普利单抗三联方案书写ICC一线治疗新篇章
特瑞普利单抗
ESMO、CSCO双会来袭，又到了各类药物“大展拳脚”的时刻。作为首个上市的国产PD-1，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！
肝内胆管癌占肝癌的10%，起病隐匿，初诊多为晚期。治疗方法极其有限，NCCN指南推荐的一线标准治疗是吉西他滨+铂类的双药化疗方案，包括吉西他滨+顺铂（GP）和吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX），但一线化疗有效率仅为15%左右，5年生存率仅为5%！ 因此，此项研究的成果可谓在ICC的一线治疗中留下了浓墨重彩的一笔！不可否认，手术仍然是ICC的根治性治疗手段，在这项研究中有2例患者通过该联合治疗成功转化，接受了手术治疗，意味着这一联合疗法或可成为肝内胆管癌的转化治疗新方案！
（点击图片看清晰大图）
中国独创，DCR达93.3%！特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高！
该项II期临床研究（NCT03951597）是由复旦大学附属中山医院的樊嘉院士和周俭教授共同开展，旨在针对未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌（ICC）患者，评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX的有效性及安全性。
研究设计
2019年5月至2019年10月，共纳入30例经病理确诊的未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性ICC患者。这些患者接受特瑞普利单抗（240mg，每3周一次）+仑伐替尼8mg/天+吉西他滨（1g/㎡d1、8）+奥沙利铂（85mg/㎡每3周一次），四药方案使用6周期；后继续采用特瑞普利单抗240mg，每3周一次+仑伐替尼 8mg/天进行维持治疗。研究主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观反应率（ORR），次要终点为安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对肿瘤组织进行全外显子组测序，免疫组织化学染色检测PD-L1表达。
研究结果
1、DCR近100%，或成ICC一线治疗天花板
ORR达80%（24/30），1例患者获得完全缓解（CR），DCR为93.3％（28/30），2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗。
2、降期转化势不可挡，显著延长总生存
此外，我们知道，手术仍然是目前肝内胆管癌根治性的手段，术后5年生存率可达20%~40%。本项研究结果显示，2例局部转移患者临床分期降级后进行了手术治疗，这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！
3、长期疗效，数据乐观
截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。
4、亚组分析，DDR+、PD-L1+患者疗效更佳
ORR与肿瘤样本中PD-L1表达及DNA损伤修复(DDR)相关突变显著相关：
DDR+ vs DDR-：ORR分别为95% vs 55.6%（P=0.022）；
PD-L1+ vs PD-L1-：ORR分别为100% vs 68.8%（P=0.048）。
5、四药联合，安全耐受
43%（13/30）患者出现3级或以上不良事件（AE）。最常见包括中性粒细胞减少（10%）、皮疹（6.7%）、黄疸（6.7%）。
研究结论认为，该项研究证实特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX一线治疗晚期ICC安全可耐受，并获得了颇有前景的ORR数据，后续仍需大型随机临床试验的进一步验证。
治疗预后最差的ICC患者，特瑞普利联合疗法优于其他PD-1
1、同为联合GEMOX方案，卡瑞利珠单抗一线治疗CCA，ORR仅为33.33%
在一项II期研究中，评估了GEMOX和卡瑞利珠单抗在BTCs【包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)】一线治疗中的联合应用，共纳入26名患者，给予GEMOX和卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴，q2W）。研究结果显示，GBC患者相比CCA患者有较高的客观反应趋势(63.64% vs 33.33%, p = 0.23)和较高的肿瘤突变负荷TMB（8.1mut/Mb vs 5.4mut/Mb, p=0.33）。高TMB (＞8.6 mut/Mb, 基于geenseeq BTC 数据库)的患者比低TMB的患者具有明显更高的客观反应 (100% vs 26%, p=0.0294)。
胆道肿瘤包含胆囊癌和胆管癌，从上述研究可以看出，相对于胆囊癌，胆管癌患者预后更差。胆管癌根据起源部位，又细分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，根据Journal of Hepatology杂志在2019年4月发表的研究来看，肝外胆管癌死亡率降低，而肝内胆管癌的死亡率则有所增加，即胆管癌中又以肝内胆管癌预后更差。因此，总的来说，特瑞普利单抗在治疗预后最差的肝内胆管癌的患者中可谓是一骑绝尘。
2、多款免疫联合方案一线治疗胆道肿瘤，疗效未获突破
（1）卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）一线治疗32例胆道肿瘤癌，中位ORR为9.4%，而DCR达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。耐受性良好。
（2）O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；由研究者评估的mPFS为7.9个月；ORR为40%，DCR达97%。3-4级不良事件发生率为90%。
（3）D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤ORR最高为73.4%，最常见的3~4级不良事件：中性粒细胞减少(50.4%)，贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。
作为首个且是唯一一个只针对肝内胆管癌患者的研究，特瑞普利单抗联合仑伐替尼及GEMOX方案在一线治疗领域取得了重大的突破，ORR高达80%，DCR更是达到了93.3%！足以看出其在肝内胆管癌领域的发展前景！另外，对于大部分患者担心的不良反应发生率是否增加的问题，本项研究中3级以上不良反应发生率为43%，安全可控，并未出现新的不良反应事件。也就是说，特瑞普利单抗联合方案疗效更高，且与其他PD-1联合方案相比，毒性更低！我们也期待着后续更多的研究来证实特瑞普利单抗在肝内胆管癌的强大疗效！
参考资料：
1、2020 ESMO
2、 Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised,multicentre, open-label, phase 1 study
3、 https://clinicaltrials.gov/ct2/home
4、 Bertuccio P, Malvezzi M, Carioli G, et al. Global trends in mortality from intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma J Hepatol. 2019 March 23, online. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.013
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。
文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812