重磅消息！肺癌又添新药：FDA批准达克替尼一线治疗NSCLC

就在今天，FDA批准辉瑞（（Pfizer））研发生产的二代EGFR-TKI 达克替尼（dacomitinib，商品名Vizimpro）用于一线治疗EGFR 19号外显子缺失或21号外显子 L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。截至目前为止，一线治疗EGFR突变的药物已经很多，和一代和三代的EGFR-TKI相比，此次获批的达克替尼究竟有何出彩之处？EGFR突变的NSCLC患者究竟该如何排兵布阵？该药的副作用如何，减量使用是否会影响疗效？

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ARCHER-1050研究：达克替尼组PFS为14.7m,OS为34.1m

此次FDA批准是基于III期ARCHER-1050临床研究结果。该研究是一项全球性、头对头比较Dacomitinib 和 gefitinib治疗EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。该研究在去年ASCO以及今年的ASCO大会上都被报道过。

本次研究纳入了452例未经系统治疗的，具有EGFR突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变）的IIIB/IV期或复发性的非小细胞肺癌患者，特别注意的是这些患者均未出现中枢神经系统(CNS)转移。患者按照1:1随机分配到达克替尼组（45mg/天，n=227）和吉非替尼组（250mg/天，n=225）。

主要研究终点是独立的放射学审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点是ORR，研究者评审的PFS，反应持续时间DoR，总生存期OS以及不良反应。

主要研究终点，独立审查委员会评审的PFS：

达克替尼组PFS为14.7个月，较吉非替尼组PFS为9.2个月，显著延长了5.5个月，p<0.0001。

次要研究终点：研究者评审的中位PFS，达克替尼的PFS为16.6个月，而吉非替尼为11个月，P<0.0001。

更让人惊喜的是，从PFS的亚组分析显示，对于亚洲患者来说，达克替尼展现出更好的疗效。

客观有效率ORR:达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别为74.9%和 71.6%。

持续反应时间DoR:截至到2016年7月29日，接受达克替尼治疗患者的DoR为14.8个月；而接受吉非替尼治疗患者的DoR为8.3个月。

OS：截至到2017年2月17号，在中位随访时间为 31.3个月里，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期OS得到了显著提高，为34.1个月 vs 26.8个月；p<0.05,30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%。

OS亚组分析显示，

1.达克替尼组19外显子缺失患者的OS为34.1个月，30个月的生存率为59.7%，但随着随访时间的延长，其优势越来越弱，到了约34个月时，吉非替尼组患者的总生存期反超了达克替尼组；

2. 21外显子L858R点突变患者的OS为32.5个月，30个月的生存率为51.6%；而吉非替尼组的OS为23.2个月，30个月的生存率为36.7%，但P>0.05,无统计学意义。

对于晚期EGFR突变阳性,尤其是21 外显子L858R突变非小细胞肺癌患者，与吉非替尼相比，达克替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。

不良反应事件：

达克替尼组最常见的3级及以上不良事件为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、食欲下降、体重减轻和皮疹,但未出现新的不良反应;而吉非替尼组为丙氨酸氨基转移酶升高、恶心和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

达克替尼组腹泻、皮疹及口腔炎发生率较高，而吉非替尼组肝毒性较大。达克替尼组病人更难以耐受，剂量调整更为频繁。那么达克替尼的剂量减小是否会影响该药的疗效呢？

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吴一龙教授：达可替尼剂量调整不影响疗效

在本次的WCLC会议，吴一龙教授报道了ARCHER1050研究，达可替尼剂量调整对晚期EGFR突变NSCLC患者疗效和安全性的影响。

研究分析达克替尼从45mg/天降低到30mg/天的病人，以及继续降低到15mg/天的病人和没有降低剂量的病人相比，毒性、安全性和疗效有何差异。

结果显示，对比减量和整体人群两组患者，疗效基本相似，减量的病人似乎活的更好、更长。无论是中位PFS还是中位OS，低剂量的病人的疗效甚至超过一直使用45mg的病人。

此外，对于不良反应而言，研究结果显示：第一，剂量从45mg减到30mg后，毒性明显减低，原来三度以上的毒性，当减少到30mg时，三度毒性的发生率减低到个位数甚至更少。第二，最严重的腹泻问题，特别是三度以上的腹泻几乎消失，安全性明显改善。

注意：达克替尼初始剂量依旧推荐使用45mg，在用药几周之后，根据患者耐受性可以降低剂量，对疗效完全没有影响。

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ARCHER-1050中国人群结果,达克替尼申请国内上市

对于国内患者而言，最渴望的就是该药是否国内上市。目前该药已经在在申请国内上市，预计不久就会在国内上市。

在国内提交上市申请的数据，推测来自于：登记号CTR20132928，在EGFR激活突变的受试者中进行的一项DACOMITINIB对比吉非替尼用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期研究。在2017年CSCO大会上，周清教授着重介绍了这项由吴一龙教授牵头的针对中国人群的ANCHER1050的临床试验结果。该试验纳入了231例中国患者。

PFS：独立评审委员会评审的数据，中国患者达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月。疾病进展或死亡风险下降了49.3%。研究者评审的数据，中国患者达克替尼的中位无进展生存期PFS为18.4个月，吉非替尼为11.1个月。

OS：亚洲人群中达克替尼组的OS为34.2个月，吉非替尼组OS为29.1个月。

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EGFR突变的NSCLC究竟该如何排兵布阵？

目前针对EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗，FDA已经均获批一代，二代以及三代EGFR-TKI，那么对于EGFR突变的NSCLC患者，究竟该采取哪种治疗策略呢？是一代续贯三代，还是二代续贯三代，或者三代直接用到一线来？

采取哪种排兵布阵的策略，首先应该确定是选择PFS还是OS作为研究终点。

从PFS来讲：三代的奥希替尼一线治疗的PFS最长，可以达到18个月左右；第二代TKI大概是11-14个月，达可替尼整体人群的PFS 达到14.7个月；第一代 EGFR TKI的PFS在9-13个月之间，绝大部分是9-10个月。如果是从PFS的角度来看，第三代TKI是一个当然好的选择，但是请注意，第二代的达可替尼在中国人群中的PFS也达到了18.4个月的时间。但是靶向药不可避免的出现耐药，如果一开始使用第三代药物，后面几乎只能用化疗；如果一开始使用第二代药物，耐药之后还可以使用第三代药物。同时也要看到，如果采用这种序贯的模式，有一部分病人永远没有机会使用第三代药物，因为患者耐药之后，T790M突变的患者只占50%。因此，综合所有的问题后，非常关键的问题是要看到OS，哪一种策略的OS最长，就首选这种方法。

从OS来讲：截至目前为止，只有第二代的达可替尼，OS最长，达到34个月，第三代药物的OS还不成熟，还需要等待一段时间才能看到OS。如果OS数据成熟后，第三代药物的OS没有达到34个月，或者在34个月左右，那么结论就会出来，即第二代药物应该放到最前面。如果第三代的药物的OS能够超过40个月以上，那么一线使用第三代就是合理的，因此所有的结果要等到三代药物的OS出来之后，才能够给出一个最好的答案。

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达克替尼治疗20外显子插入突变的NSCLC

达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变，或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答（PR）的临床试验。

临床试验一，ORR为12%：

纳入了30例HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者和4例HER2扩增的肺癌患者。 针对HER2突变的26例患者，有3例患者具有部分反应PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者，中位总生存期为dacomitinib开始后9个月，扩增时间为5至22个月。

临床试验二：

该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者，以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型，最常见的是768位至770位氨基酸重复（D770_N771insSVD）,其次突变是767位到769位氨基酸重复（V769_D770insASV）,这两种突变占比达到了36%。

在这些EGFR基因20插入突变中，一名患者是D770delinsGY，该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少，最常见的是772位到775位氨基酸重复（A775_G776insYVMA），该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者，使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

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达克替尼在肺癌的其他临床试验

ARCHER1002是一项单臂Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼对既往接受过至少一次化疗或厄洛替尼失败的NSCLC（一线或二线）的疗效，实验没有达到研究终点。在KRAS及EGFR均野生型的患者中，其RRs为5%，PFS为8 weeks，OS为26 weeks。

ARCHER1028是一项随机Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼和厄洛替尼对既往接受过一次或两次化疗失败的没有接受过TKI治疗的NSCLC。该研究达到了主要研究终点，达克替尼VS厄洛替尼，RRs：17% VS 5.3%，PFS：2.86m VS 1.91m。但总生存期无显著差异[5]。

BR.26研究在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，达克替尼未能显著延长总生存期（OS），未能达到研究的主要终点[6]。

ARCHER1009研究在既往接受过至少一次化疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与厄洛替尼相比，达克替尼未能显著改善疾病无进展生存期（PFS），未能达到研究的主要终点。

希望后续报道达克替尼在脑转移的患者中获益的临床试验数据，也希望达克替尼早日在国内上市，让国内NSCLC患者获益于该药，

参考文献

Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr LBA9007).

Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).