号外号外，国家I类新药APG-115治疗晚期实体瘤，涉及多个癌种！

随着免疫治疗的火热，国内很多患者开始使用PD-1/PD-L1单抗进行免疫治疗，但免疫治疗在全瘤种20%左右的有效率，导致很多患者在使用PD-1/PD-L1单抗后出现疾病进展同时无药可用的境遇。近期小编汇总发布了一篇关于目前PD1耐药原因的汇总文章，文中也提到MDM2扩增的患者容易发生PD-1的耐药。今天小编就给大家安利一款国家I类新药APG-115，该药是MDM2-P53的靶向药，目前在国内开展针对在多线治疗失败后晚期实体瘤患者的临床试验招募，欢迎大家围观关注。

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 MDM2/p53信号通路靶点  

P53基因是最广泛研究的肿瘤抑制基因，p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用， 鼠双微基因2(MDM2)是一原癌基因，MDM2可以抑制野生型p53(wt-p53)抑癌基因的转录激活功能和抗肿瘤活性,一旦MDM2蛋白与p53专一结合,就会抑制p53的活性,并且促进会使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。

图1 MDM2对p53蛋白的调节 （改编自：Ute M. Moll and Oleksi Petrenko, Molecular Cancer Research, Vol. 1: 1001-1008, December 2003）

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  APG-115药物介绍  

APG-115是由亚盛药业研发生产的一种口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。今年7月18日亚盛药业官方宣布，其自主设计开发且具有全球知识产权的1类抗肿瘤新药APG-115近日获得CFDA颁发的临床试验批件。

然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。全球针对该靶点尚未有上市药物，而国内在该领域的在研药物除APG-115外尚未见有其它报道。

参考来源：Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7.

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MDM2扩增与PD1耐药

在应用于临床治疗的试验进程中，除了该药其本身的抗癌作用外，全球PD1免疫治疗也迅猛发展，PD1与传统治疗手段并驾齐驱。而其中，数篇文献报道MDM2基因的扩增与PD1原发耐药爆发式进展密切相关。我们也看到多项个案报道。详见《PD1竟会导致癌友爆发进展（2）：六个例子》，例举其中两例,分别是肺癌和膀胱癌患者中因MDM2扩增引起的PD1耐药的案例。

肺癌案例如下：

患者50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白蛋白紫杉醇化疗无效，之后改用PD-1抗体K药，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。立刻复查胸部CT：9天时间，肿瘤增大了1.3倍。

膀胱癌案例如下：

73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下：

至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好，研究人员也不知道，还需要更多的研究来探索。

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  APG-115临床招募  

该试验是I期，单臂临床研究。

主要目的：确定APG-115口服治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，包括剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）/II期推荐剂量（RP2D）。

次要目的：

1)确定APG-115的药代动力学特征。

2)评估APG-115体内的药效动力学作用。

3)初步评估APG-115治疗实体瘤患者的疗效。

4)基于药效动力学特征和初步的疗效数据，为下一步临床研发选择合适的瘤种。

入组患者：

在免疫跻身肿瘤主流治疗的当下，因此特招募该药APG-115，MDM2的靶药，用于治疗MDM2扩增的，TP53野生型的或免疫治疗后进展的或未检测过基因突变的实体瘤患者。

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