2019ESMO来袭：会议重点新数据抢先看
2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在2019年9月27日—10月1日于西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Translating science into better cancer patient care”（让科学更好地照护癌症患者）。近日，ESMO摘要已出，众多新鲜的研究数据公开，快来随小编看看。
01
靶向篇
看点一
肺癌的EGFR序贯之争即将揭晓，“1+3”vs“2+3”vs“3+X”的几项数据报道
1. FLAURA研究将公布OS结果，为奥希替尼国内一线获批使用再添铁证（摘要号LBA5_PR）
3代EGFR靶向药（TKI）奥希替尼（泰瑞沙）除了可以后线治疗T790M突变NSCLC（非小细胞肺癌），在一线治疗EGFR19/21突变中也获得了单药TKI最长的PFS（无进展生存期）——18.9个月，近日也在国内获批一线适应症。FLAURA研究采用一线奥希替尼PK一代TKI的设计，探讨“1+3”（进展后发现T790M突变的患者允许交叉使用奥希替尼）vs“3+X”模式的生存预后何者更优，结果为阳线，奥希替尼一线能显著延长OS。本次ESMO大会上将会公布奥希替尼的中位OS（总生存期），以此回答EGFR先用1代还是3代的争论。据ASCO的模型预测，奥希替尼的一线OS为41.4个月，优于1代TKI的30.6个月，非常期待。
2. 1代/2代TKI耐药后成功序贯3代的真实世界人群比例，以及序贯用药的疗效。（摘要号1527P，1532P，1533P，1538P）
这里给大家总结几项完成“1/2+3模式”实际人群比例及疗效的研究数据。
①一项研究分析了283例EGFR突变晚期NSCLC患者，在1-4线使用厄洛替尼（45%）、吉非替尼（19%）和/或阿法替尼（36%）治疗。总人群的中位OS为32.7个月。在TKI耐药后，68%（139/203）患者进行了T790M检测，当中55%（77/139）患者为阳性，后续接受奥希替尼治疗的患者占65%（50/77）。总体来说，只有25%（50/203）患者在TKI进展后接受了奥希替尼，中位OS为44.9个月，明显优于未接受奥希替尼的患者（30.4个月）。
②一项研究分析了148例EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者，其中144例用TKI治疗，而一线TKI进展的患者占了118例。在118例患者中，只有70%（84/118）接受二线治疗，未接受二线治疗的原因包括体能差（n=26），患者拒绝（n=2），进展太迅速（n=6）及死亡（n=2）。有32例患者进行T790M检测，阳性率为62%（20/32）。接受3代TKI治疗的中位OS为51个月，比未接受3代TKI更长（25个月）。
③GioTag研究分析了阿法替尼序贯奥希替尼的疗效，共纳入204例患者，24.5%为亚洲人。总体中位TTF（治疗失败时间）为27.6个月，阿法替尼和奥希替尼时间分别为11.9和14.3个月。2年OS率为78.9%。
④GIDEON研究中亚组中有151例EGFR突变患者用阿法替尼一线治疗，其中只有20%（30/151）患者接受奥希替尼治疗。从阿法替尼治疗开始至奥希替尼进展的中位PFS为32.2个月，其中L858R和19del分别为未达到和29.8个月。后续接受奥希替尼治疗的2年OS率为89.3%，19DEL和L858R分别为90%和85.7%。
看点二
KRAS突变新方案继续公布数据，AMG510、拉帕替尼+曲美替尼亮相ESMO
1. 拉帕替尼+曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌（摘要号473P）
今年ESMO摘要中纳入了拉帕替尼（HER2/EGFR抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS阳性晚期NSCLC、结直肠癌及胰腺癌的1期研究结果。目前已纳入16例结直肠癌、15例NSCLC及3例胰腺癌患者。12例患者出现了剂量限制性AE，总体安全性可控。
结果显示，在可评估疗效的22例患者中，双靶方案治疗NSCLC患者有6例出现靶病灶的缩小，1例达到部分缓解PR。对于KRAS突变NSCLC，或将增添一个治疗策略。
2. AMG510治疗KRAS G12C结果将更新（摘要号446PD）
AMG 510这个火爆药大家都很熟悉，今年WCLC上更新的数据中，治疗KRAS突变23例NSCLC患者的ORR达到48%，DCR为96%，创下历史纪录。该药治疗肺癌、结肠癌数据也将在ESMO大会上更新，期待“神药”再登场！
看点三
EGFR-TKI联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC再公布两项重磅结果
“A+T”组合一直是临床提高疗效的有一种方案，本次ESMO将公布两项EGFR-TKI+贝伐单抗（抗血管生成药）的两个新研究。
1. 阿法替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC。（摘要号1525P）
一项1期研究用阿法替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变患者。共纳入了19例，其中4例因AE停止治疗。总人群中位PFS为23.4个月，中位OS未达到，只有2例事件発生。在16例可评估疗效的患者中，ORR（客观缓解率）为88%，DCR（疾病控制率）为100%。有两例检测出T790M突变并使用了奥希替尼。3级及以上不良反应（AE）如下表。
2.首个中国TKI+贝伐单抗的三期研究结果将公布（摘要号1480O）
CTONG 1509为国内首个使用厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的三期试验，研究结果将在ESMO大会上公布。届时，中国EGFR患者一线是否使用“A+T”或将得到解答。汇报者为周清教授。
看点四
国产EGFR三代药登上国际舞台
艾氟替尼治疗T790M突变晚期NSCLC（摘要号1531P）
艾氟替尼（AST2818）是国产EGFR三代TKI。在1/2期临床研究中，该药用于治疗130例既往TKI耐药后出现T790M突变的晚期NSCLC患者。结果显示，总体ORR为76.7%。DCR为82.8%。脑转移患者的ORR为58.8%。16%患者出现3/4级AE。
看点五
除劳拉外，另一ALK保底药现身
布加替尼保底治疗ALK阳性NSCLC公布新数据，后线挽救的ORR达34.9%（摘要号1545P）
布加替尼是ALK第二代TKI，不仅可以用于一线及克唑替尼耐药后治疗，近期多项研究显示对二代、甚至三代ALK-TKI耐药后挽救治疗还有一定疗效。这项纳入在ESMO摘要中的研究分析了50例用布加替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者。患者既往的中位治疗线数为3，既往使用ALK-TKI种类中位数为1（84%用过克唑替尼，46%用过色瑞替尼，10%用过阿来替尼，8%用过劳拉替尼）。在43例可评估疗效的患者中，ORR为34.9%（包括1例完全缓解CR），DCR为81.4%。中位缓解持续时间为9.7个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为10.2个月。20例患者在布加替尼耐药后接受了后续治疗，其中10例用了劳拉替尼。
看点六
肝胆新进展
1.新药AG-120三期研究数据公布，或将成为胆管癌靶向第一药（摘要号LBA10_PR）
肝内胆管癌的病例中有近1/5患者携带IDH1基因突变。Ivosidenib（AG-120）是由Agios Pharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂。名为ClarIDHy的临床3期试验招募了既往接受过1~2次治疗、处于晚期并经检测携带IDH1基因突变的胆管癌患者。截至2019年1月31日，共185名患者被随机分组接受口服Tibsovo或安慰剂治疗。2019CSCO大会公布中位PFS为3.8个月，6个月PFS率为38.5%，12个月PFS率为20.7%，DCR为61%。最终结果将在ESMO公布，据说该药或许可以明年上市，潜力可期。
2.安罗替尼治疗晚期肝癌的ALTER0802二期研究（摘要号751P）
符合入排标准的晚期肝细胞癌患者被分入两个队列：（1）未曾接受全身化疗或靶向治疗；（2）曾接受TKI治疗。截至中期分析当日（2019年3月7日），共纳入43例患者，队列1和队列2分别为26例和17例。在队列1，主要终点12周无进展生存率（PFR12w）为80.8%；中位OS（mOS）为10.8个月；中位TTP（mTTP）为5.5个月；DCR为 84.6%。在队列2， 主要终点PFR12w为58.8%；；mTTP 为4.01个月；DCR 为76.5%。
看点七
广谱抗癌药恩曲替尼治疗NTRK和ROS1融合更新数据
1.STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001研究中NTRK融合实体瘤疗效及安全性更新（摘要号476P）
恩曲替尼是个多靶点TKI，可抑制ALK/ROS1/NTRK靶点，目前已经获得FDA批准用于NTRK阳性实体瘤及ROS1融合NSCLC患者。今年ESMO公布STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001研究的数据更新，对于NTRK阳性54例实体瘤患者，恩曲替尼治疗的ORR达到59.3%（包括7.4%完全缓解CR），中位DOR（缓解持续时间）为12.9个月，中位OS为23.9个月。脑转移患者的ORR为58.3%（无脑转移为59.5%），中位DOR为未达到（无脑转移为12.9个月）。颅内ORR为54.5%，颅内DOR未达到。安全性与既往报道的一致。恩曲替尼不仅高效，入脑效果也特别亮眼。
2.恩曲替尼治疗NTRK和ROS1融合晚期NSCLC（摘要号1488PD）
另外，ESMO大会上也将公布恩曲替尼在肺癌中的数据，值得期待。
看点八
其他有潜力实体瘤新方案诞生
1.呋喹替尼治疗实体瘤，单药后线控制率达64.3%（摘要号467P）
呋喹替尼是中国自主研发的抗VEGFR靶向药，国内已经获批用于结直肠癌的三线治疗。在一项1期试验中纳入了14例晚期实体瘤患者，分别接受3mg或5mg qd的呋喹替尼单药治疗。在10例可评估疗效的患者中，3例达到部分缓解PR，5例为疾病稳定SD，ORR结果为21.4%，DCR为64.3%，中位用药持续时间为5.3个月
2.Lurbinectedin联合伊立替康治疗实体瘤（摘要号471P）
Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌的有效率可以达到30%以上，已经获得FDA授予突破性疗法认定。一项1期研究纳入了39例晚期实体瘤患者，接受Lurbinectedin+伊立替康治疗。结果显示，34例可评估患者的ORR为18%，包括3/11例小细胞肺癌、2/2例子宫内膜癌和1/3例胶质母细胞瘤。1例子宫内膜癌患者已经PR超过了20个用药周期。另外，在胰腺癌（3/6）、软组织肉瘤（5/9）及小细胞肺癌（6/11）中也观察到了超过4个月的疾病稳定SD。初期的安全性可耐受，支持进一步的扩展试验。
看点九
国产新研究抢占国际舞台
1.登上ESMO口头报道的部分中国研究
①贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比作为RAS突变型不可切除结直肠肝有限肝转移患者的一线治疗的单中心随机对照研究（摘要号LBA31，汇报者：许剑民教授）
②ALTER 1202研究OS更新：安罗替尼治疗三线或后线的复发性小细胞肺癌（摘要号1738O，汇报者：程颖教授）
③. III期随机RESOLVE试验：围手术期奥沙利铂联合S-1（SOX）化疗对比SOX或奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）术后化疗在局部晚期胃腺癌D2胃切除术的比较（摘要号LBA42，汇报者：季加孚教授）
④. LBA76——随机III期SANET-ep：索凡替尼在分化良好的晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（NETs）患者中的疗效和安全性（汇报者：徐建明教授）
2.其他值得期待的国产新药数据
①百济神州PARP抑制剂（pamiparib）联合替莫唑胺，以及单药治疗实体瘤的两项研究（摘要号451PD，452PD）
既往数据显示，pamiparib对晚期卵巢癌的后线ORR为25%，DCR可以达到100%，此次联合结果值得期待。
②恒瑞PARP抑制剂fluzoparib（SHR3162）治疗实体瘤及卵巢癌的两项研究（摘要号345P，1000P）
③复星医药MEK抑制剂FCN-159治疗NRAS异常黑色素瘤患者（摘要号1377TiP）
看点十
乳腺癌CDK4/6抑制剂中国3期研究公布
礼来CDK4/6抑制剂abemaciclib联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的三期研究结果（摘要号LBA25）
2015年FDA给予礼来CDK4/6抑制剂abemaciclib突破性药物资格，并于2018年2月26日批准abemaciclib与芳香化酶抑制剂联合，用于绝经后激素受体（HR）阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。本次会议上，将公布该药物的中国III期临床研究结果。
02
免疫篇
看点一
肺癌一线双免疫数据公布
肺癌一线双免疫首个阳性3期研究结果将公布，O药+伊匹木单抗开创无化疗方案（摘要号LBA4_PR）
CheckMate227三期研究分为1a、1b和2三部分，本次大会将公布1a和1b的主要研究终点OS数据。该研究纳入EGFR/ALK阴性未经治的晚期NSCLC患者，按PDL1阴性/阳性分为1a和1b，分别接受PD1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）+伊匹木单抗（CTLA4抑制剂） vs 化疗 vs O药单药和O药+伊匹 vs 化疗 vs O药+化疗治疗。
今年7月，百时美施贵宝官宣，相比化疗，O药+伊匹木单抗（Y药）一线治疗PDL1表达≥1%的NSCLC展现出了显著性生存期获益。在PDL1＜1%的患者中，根据探索性分析显示，O药+伊匹同样为患者带来生存获益。该研究数据是首个双免疫治疗在一线取得阳性结果的试验，期待数据在会上公布。
看点二
PD1联合仑伐替尼横跨三大癌种，疗效创新高
1.K药+仑伐替尼治疗晚期肝癌数据更新（摘要号747P）
K药+仑伐替尼治疗晚期肝癌已经获得FDA授予突破性疗法认定。在1b期研究数据更新中，该组合的一线治疗ORR达到44.8%，DCR为82.1%，中位DOR为18.7个月。严重AE发生率为62.7%。目前已经开展了三期临床试验。
2.PD1+仑伐替尼治疗晚期胆道癌（摘要号1272P）
一项回顾性研究分析了使用PD1抑制剂联合仑伐替尼治疗的晚期胆道癌患者，共纳入56例（29例使用仑伐+O药，27例使用仑伐+K药）。总体患者的ORR为30.4%，DCR为85.7%，临床获益率为50%。中位PFS为5个月，中位OS为11个月。亚组分析，PDL1阳性与更高的ORR和PFS相关，而TMB高低与疗效、生存获益无关。
安全性方面，96.4%患者出现AE，19.6%为3级AE，无4-5级AE发生。
3. K药+仑伐治疗PD1/PDL1耐药的晚期肾透明细胞癌（摘要1187PD）
具体数据将在会上公布，期待PD1/PDL1耐药后的患者能用该组合有效地逆转病情。
看点三
难治性III期肺癌的免疫治疗再添新数据
1.首个I药巩固治疗III期不可切除NSCLC真实世界数据公布，局晚期肺癌新方案疗效得到认证（摘要号1470P）
对于III期不可手术切除（局晚期）的NSCLC患者，同步放化疗后进行PDL1单抗I药（durvalumab，德瓦鲁单抗）巩固治疗是目前指南上治疗金标准。在首个真实世界数据报道中，共分析了561例接受I药巩固治疗的局晚期肺癌患者。这些患者均接受过同步放化疗后没有发生进展，不筛选PD-L1。中位放疗剂量为66 Gy。同步放化疗后PR率为78.5%，CR率为6.3%， SD率为15.2%。截至2019年1月，82.1%的患者还在继续接受I药，46.3%患者已经用药超过6个月。药物相关AE发生率为17.3%，严重AE为8.2%。17.8% 患者终止治疗, 其中5.2%与I药相关。
这项数据也确认了I药在真实世界使用中安全性可管理，在短短7个月中观察到近600例患者入组也提示III期不可切除NSCLC患者对治疗方案的迫切需求，并指出I药巩固作为新的标准方案（SoC）。
2.I药巩固治疗III期肺癌的亚组分析（摘要号1175O，1459PD）
ESMO摘要中也有I药在无疾病进展情况下停止治疗后的数据，以及对于III期NSCLC肺炎患者巩固治疗的PACIFIC亚组数据。期待大会的公布。
看点四
PD1/PDL1耐药处理出现多个方案
1.尼达尼布联合多西他赛治疗免疫治疗耐药的肺腺癌，有效率高达50%（摘要号1505P）
尼达尼布是多靶点抗血管药。NIS VARGADO研究队列二中尼达尼布联合多西他赛三线治疗32例既往免疫治疗耐药的晚期肺腺癌患者。其中21.9%患者有脑转移，二线治疗的免疫药物为O药65.6%、K药21.9%和T药9.4%。在24例可评估患者中，ORR为50%，DCR为79.2%，中位PFS为7.1个月。3级及以上AE发生率为56.3%。
2.多西他赛和雷莫芦单抗治疗化疗或PD1耐药NSCLC患者（摘要号1566P）
共分析了39例患者，其中18例既往接受过免疫治疗，EGFR突变患者占了11%（用过免疫治疗）和38%（未用过免疫治疗）。结果显示，多西他赛+雷莫芦单抗后线治疗的ORR分别为38.9%（用过PD1）和19%（未用过PD1），对既往接受过免疫治疗的疗效更佳。既往用过PD1患者的中位PFS为5.7个月，未用过PD1为2.3个月。中位OS为13.8 vs 10.5个月。分别有50%及9.5%患者因AE而停药。因此，该组合对PD1耐药患者有很好的疗效（优于未接受过PD1缓和），但不良反应是个值得注意的问题。
其他看点
1.K药联合同步放化疗在食管鳞癌新辅助和辅助治疗（摘要号1859P）
一项II期研究用PD1单抗K药（keytruda）+放化疗治疗围手术期的Ib-III期食管鳞癌患者。患者在术前接受K药+同步放化疗（5周）的新辅助，术后接受K药单药辅助治疗。主要研究终点是主要病灶的病理完全缓解率（pCR）。入组28例患者，26例接受了手术治疗，1例退出，1例死亡。
主要肿瘤的pCR达到了46.1%。中位随访12.4个月，中位OS未达到。6个月、12个月和18个月的OS率为89.3%，80.8%和73.1%。取得pCR的患者的DFS有更好的趋势（HR=0.33）.最常见的AE为中性粒细胞减少（50.0%），肝酶升高（30.8%）。结果支持继续开展3期研究。
2.中国患者PDL1表达情况（摘要号1233P）
一项中国研究分析了6571国内实体瘤患者，其中1534例肺癌和5037例其他实体瘤。
肺癌的PD-L1阳性率（＞1%）为54.4%。NSCLC，小细胞肺癌，鳞癌，腺癌和腺鳞癌的阳性率分别为55.4%，16.1%，64.2%，52.7%和66.7%。
胃癌、肠癌、肝癌、泌尿系肿瘤、头颈肿瘤、妇科肿瘤的阳性率为28.4%，23.5%，38.9%，29.5%，60%和37.1%。
参考文献：
https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2019/
attendee/confcal/session/calendar/2019-09-27