胃癌爆出重磅新靶药，震撼投资市场！
11月10日，Five Prime Therapeutics公司宣布其Bemarituzumab针对晚期胃癌的全球、随机双盲、安慰剂对照、II期临床FIGHT研究取得阳性结果，在3个预设的主要终点指标上均达到了统计学显著性差异。消息一经公布，Five Prime公司的股价立马上涨了350%+。这是一个什么概念呢？前两天新冠疫苗有效性达90%的消息出来，德国BioNTech公司的股价也才上涨了20%左右。
针对FGFR2突变，晚期胃癌再现新靶点靶向药
Bemarituzumab是一款靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的单克隆抗体。FGF/ FGFR通路与癌细胞的生长发育有关。FGFR2b是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型。FIGHT研究的数据表明，大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达FGFR2b。在针对FGFR阳性胃癌这一适应症上，Bemarituzumab具有first in class的潜力。
FIGHT研究在亚洲、欧盟和美国等15个国家入组了155例新确诊的FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处癌患者，主要评估bemarituzumab联合改良FOLFOX6方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）相比安慰剂联合改良mFOLFOX6方案作为一线疗法的疗效和安全性差异。
结果显示，Bemarituzumab组中位PFS较安慰剂组延长2.1个月（7.4 vs 9.5个月, HR=0.68, 95% CI: 0.44-1.04,p=0.073），中位OS尚未达到，安慰剂组为12.9个月（HR=0.58，95% CI:0.35-0.95，p=0.027）；ORR提高了13%（p=0.106）。
可能大家都很疑惑，不过是一款新药面世，怎么会闹出这么大的动静？那就不得不从该药的适应症说起。晚期胃癌一直是个难题，中国是全球胃癌发病率最高的国家之一！中国人口占世界20%，但胃癌的发病数占了44%，死亡数占了50%！形势非常严峻。目前，中国晚期胃癌的一线治疗药物以化疗为主，但效果并不理想，容易复发耐药。对于晚期患者而言，目前的5年整体生存率不到10%。而此刻胃癌领域出现了一款新药，相比化疗而言可降低患者42%的死亡风险！如此好的疗效，公司的股票自然疯涨！
虽然胃癌领域研发缓慢，但是最近几年，在无数学者的努力之下，晚期胃癌的治疗开始出现一些突破，无论是在靶向药物还是免疫治疗领域，很多患者有了更好的选择。
靶向领域研究火热，ADC药物独领风骚
1、DS-8201后线HER2阳性胃癌，有效率高达51%！
这是一项开放、随机、II期试验，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。研究结果表明：DS-8201VS化疗ORR：51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%；mOS：12.5 vs 8.4个月【HR：0.59（95%CI，0.39~0.88），P=0.01）；mPFS：5.6 vs 3.5个月，HR：0.47（95%CI，0.31~0.71）。
2、国产ADC药物RC48≥二线治疗晚期胃癌，ORR达23.6% ！
RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物。一项多中心单臂II期临床研究，旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估，该研究的主要终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS和不良反应。研究结果显示：ORR为23.6%，PFS为4.1个月，OS为7.5个月，在安全性方面，RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。
免疫治疗风云再起，联合治疗成大势所趋！
1、中国首个获批胃癌免疫治疗药物：纳武利尤单抗
2020年3月，纳武利尤单抗在中国上市，用于晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者的三线治疗。此次获批基于一项名为ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究，这是全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验。
研究结果显示，O药的中位OS为5.26个月，而安慰剂仅4.14个月。O药组一年总生存（OS）率为27.3%，安慰剂为11.6%，O药组是安慰剂的2倍多。O药组两年OS率为10.6%，安慰剂3.2%，O药组是安慰剂的3倍多。最新出炉的3年OS率，O药组依然领先于安慰剂组，分别为5.6%和1.9%。亚组分析表明，O药组有32位（9.7%）患者取得完全缓解（CR）/部分缓解（PR），其中位OS达到惊人的26.68个月，超过2年，而对照组没有患者取得CR/PR。即使是取得疾病稳定（SD）的患者，O药组的中位OS在数值上也长于安慰剂组（8.87个月VS 7.62个月）。
长期随访数据显示，在经治G/GEJ肿瘤患者中，O药对比安慰剂可以带来显著的生存获益，且不良反应可控。但胃癌免疫治疗对于中国人群疗效是否能与亚洲人群的整体疗效水平一致，还需要进一步证据。
2、CheckMate-649研究结果新鲜出炉，O药联合化疗冲击胃癌一线
CheckMate -649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究。在所有随机人群中，都观察到OS获益。所有患者的mOS为13.8个月，CPS≥1的患者mOS为14个月；CPS≥5 的患者mOS为14.4个月，ORR为60%！纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。纳武利尤单抗联合化疗将有望改变胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗格局，并成为这类患者新的治疗标准。
3、拓益联合化疗大放异彩，一线治疗ORR即达66.7%
拓益一线治疗晚期胃癌的Ib/II期试验研究发表于《Annals of Oncology》，其中特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列2，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（360mg d1，Q3W）联合XELOX方案（奥沙利铂130mg/m2qd, d1；卡培他滨1000mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作为一线治疗。结果显示，在疗效方面，拓益一线治疗胃癌患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。
4、信迪利单抗联合化疗DCR达100%
信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂 (XELOX) 一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究数据（NCT02937116，队列F）的初步试验数据信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示， 20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。
5、卡瑞利珠单抗联合化疗序贯联合TKI安全有效
多中心Ⅱ期临床研究纳入了HER2-转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂后序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃/胃食管结合部肿瘤的疗效和安全性。研究结果表明，截至2019年4月，其客观缓解率ORR达到58.7%，疾病控制率DCR达到78.3%。
5、替雷利珠单抗联合化疗初步有效，一线III期临床开展中
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，在这项研究的胃/胃食管结合部腺癌队列中，ORR为46.7％，反应持久，且中位DoR尚未达到（范围：2.99至13.11+个月）。数据截止时，4位缓解者仍在接受治疗，尽管中位随访时间为15.4个月，但仍未达到中位OS。替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌（NCT03777657）的随机，双盲III期研究正在进行中，进阶为全球范围的多中心试验，但仍然以中国患者为主，以期进一步确认替雷利珠单抗联合化疗一线治疗胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。
6、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼三线治疗有效率仍可达20%
一项单臂单中心研究，纳入了既往接受≥2线系统性治疗的晚期胃癌（n=50例）和结肠癌患者（n=50例），ECOG评分为0-2分。所有患者接受卡瑞利珠单抗（200mg，d1、15）+阿帕替尼（250mg，d1-28），每4周为一个周期，直至病情进展或出现不可耐受的毒副反应，主要研究终点是ORR。研究结果显示，胃癌患者接受“双艾”治疗的ORR为20%，DCR为73%，所有患者最常见的不良反应主要包括转氨酶的升高和高血压。
7、三联方案一线治疗晚期胃癌登顶柳叶刀，DCR高达100%
柳叶刀发布一项II期临床试验结果，该研究旨在评估K药+曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2+胃食管癌的疗效和安全性。共纳入37名患者，试验结果表明，6个月PFS率为75% ，mPFS为13个月，mOS为27.3 个月, 且12个月的OS率为80%，ORR为91%，DCR为100%。
8、发人深省，帕博利珠单抗联合化疗一线失利
帕博利珠单抗联合化疗方案可行性的KEYNOTE-062研究的结果发表于顶级期刊JAMA杂志上，遗憾的是，研究并未达到预期结果。K+化疗组相比化疗组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中，两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月， HR为 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为12.3 和10.8个月，HR为0.85（95% CI 0.62-1.17）。
由上可以看出，胃癌的研发无论是在靶向还是免疫领域都是成果辈出，成绩斐然，我们也期待这些研究成果能早日上市，造福更多患者！
参考资料：
1.https://www.onclive.com/view/bemarituzumab-plus-chemotherapy-significantly-improves-survival-in-fgfrb-gastric-gej-cancer
2.Nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy as first line treatment for advanced gastriccancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma:first resultsof the CheckMate 649 study. ESMO 2020
3.Nivolumab inpatients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractoryto, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471.
4.Trastuzumabderuxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: adose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):827-836.
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