厉害！四大靶药拿下EGFR最难治突变！
前 言
EGFR基因是非小细胞肺癌最常见的突变基因，但细数突变类型，从突变频率及治疗难易度上来说，可分为三大类：EGFR常见突变、EGFR罕见突变及EGFR 20ins突变。EGFR基因上两个比较常见的突变是19外显子缺失突变，以及21外显子的L858R点突变。这两个突变之外的突变类型叫罕见突变，包括G719X、L861Q和S768I，这类罕见突变使用EGFR-TKI也有一定的效果。但是对于EGFR基因的20外显子插入突变，使用一代和二代EGFR-TKI的效果非常差，中位PFS基本在2-3个月。EGFR第20号外显子插入突变，简称EGFR20 ins，约占EGFR突变的4-12%。治疗上由于这类患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，因此大多数患者只能选择化疗。然而，随着靶向药研究的进展，结合之前召开的WCLC和AACR，近期的研究显示有四大靶向药可以针对最难治的20inS，疗效相当不错，一起来看看！
一
TAK788治疗EGFR20ins的NSCLC患者，ORR达43%！获突破性疗法称号
Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，近日美国FDA已授予其突破性疗法认定（BTD）药物资格，用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。本次AACR会议公布了TAK-788在EGFR20ins难治突变的1/2期研究的数据更新。该研究纳入了EGFR/HER2 20ins突变、EGFR罕见突变NSCLC及其他实体瘤患者。
在剂量探索研究中，总人群的ORR（客观缓解率）为34.78%，其中包括EGFR和HER2 20ins。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。
在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变的经治NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS（无进展生存期）为7.3月。在不同EGFR20ins亚组突变患者中，都可以观察到疗效。TAK788无疑成为20ins方面疗效显著的“新星”。
二
奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%
来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20ins患者的疗效。研究收集了2316例中国NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鳞癌患者290例。针对患者的组织样本或血液样本进行EGFR全外显子NGS测序。4.8%的患者是 EGFR 20ins（53/1095）。
研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。
中位随访时间为6.2个月。4例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），2例患者（33.3％）获得疾病稳定（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月。稍遗憾的是该试验的人数非常有限，期待大样本数据重复。
三
JNJ-372治疗EGFR20ins，疾病控制率100%！
JNJ-6372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-6372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。
2019年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR（客观缓解率）达到了28%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
很重要的是，JNJ-6372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。
四
波奇替尼治疗EGFR20ins的NSCLC患者，有效率低，但疾病控制率68.7%
波奇替尼为20插入突变（ins）的靶向药物，在II期研究中未达到预设的主要研究终点，。该II期研究共纳入了115例EGFR20ins的晚期NSCLC患者，这些患者都属于标准治疗失败（主要是化疗和免疫）。既往中位治疗线数为2。
结果显示，ORR为14.8%，DCR为68.7%，错失了预设的主要研究终点（ORR的95%CI下限＞17%）17例患者达到确认的PR，5例患者为未确认PR，53.9%患者为SD。总共有65%患者出现肿瘤缩小。中位DOR为7.4个月，中位PFS为4.2个月。
虽然ORR未达到预设终点，但是波奇替尼在大部分患者中（65%）都成功缩小了肿瘤，并且疗效也较持久。
四大药物加持，EGFR最难治突变20ins突破在即，期待更大型数据及新型药物的上市。
参考文献：
1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-jnj6372-for-egfr-exon-20mutant-nsclc
2. 周文盛,张伟,韩宝惠,EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展. 中国肺癌杂志 2 0 2 0年 2月第 2 3卷第 2期
3.Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation granted for JNJ-6372 for the treatment of non-small cell lung cancer [news release]: Raritan, NJ. Published March 10, 2020. https://prn.to/2Q0EhsA.
4.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell
lung cancer
5.2019 ASCO
6.Afatinib and cetuximab in four patients with EGFR exon 20 insertion positive advanced non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology
7.2020AACR
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