四代ALK抑制剂重磅问世！横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点，解决耐药难题！

目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼，以及三代劳拉替尼。但靶向治疗终究无法逃脱耐药困境。最近，第四代ALK靶向药横空出世，为ALK靶向耐药患者带来喜讯之时，还为ROS1和NTRK阳性患者带来新方案。

四代药TPX-0005：设计独特，可攻克耐药

TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。

TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ROS1的融合和突变，TRK和ALK激酶。

（图源TP Therapeutics公司）

目前该药正在进行一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+，NTRK +或ALK +晚期实体瘤。以下分析该研究的初步数据及个案治疗报道，一览新药疗效。

TPX-0005治疗ALK/ROS1/NTRK疗效惊艳

ROS1

2019年ASCO会议上报道了Repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的初步数据。

对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的患者，Repotrectinib的ORR（客观缓解率）可达到39%。如果患者既往只接受一线治疗，且使用Repotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，ORR可高达57%。该药的颅内ORR达到75%，入脑能力强。而我们熟悉的劳拉替尼后线治疗ROS1+的ORR也不过27%。

对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib的ORR达到了82%，160mg剂量达到83%！并且在颅内ORR高达100%！

另外，有研究显示，对于克唑替尼耐药后常出现的G2032R突变，Repotrectinib的IC50（杀死半数肿瘤所需要的药物浓度）比其他ROS1抑制剂（如恩曲替尼、劳拉替尼等）更低，对该耐药靶点治疗更敏感。

NTRK

患者，男，44岁，2012-10出现右腮腺肿块，诊断为唾液腺癌。术后复发，随后进行了两次切除和化疗。在2015年，出现肺部的转移性病灶及局部进展。基因检测显示ETV6-NTRK3重排。患者参加了一项临床试验，在接受6个月的克唑替尼治疗，紧接着阿霉素、曲米替尼治疗，病情依旧在进展。然后，患者被纳入瑞波替尼的一期研究，用药剂量为40毫克，每天一次。一个预处理活检显示持续存在一个框架内的ETV6-NTRK3重排，其中包含NTRK3的激酶结构域和NTRK3G623E突变，而NTRK3G623E突变不存在于预处理活检中。在给药后几天内，TPX-0005快速起作用，表现为右侧下颌区域的外部病灶缩小（如下图）。

ALK

在细胞研究中发现， TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性，更重要的是，它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。

我们知道，经ALK靶向治疗后，耐药时会出现继发性的点突变，如G1202R、I1171N等，而不同的ALK靶向药对这些药物的敏感性都不同，如下表。

研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

综上，TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。目前，我司也对接了多个患者福利项目：

①ALK阳性肺癌：可免费申请参加香港的临床试验，治疗药物为阿来替尼或布加替尼，是全球III期研究。

②ROS1融合肺癌：国产ROS1抑制剂奥卡替尼后线治疗试验。

③NTRK融合实体瘤：恩曲替尼同情用药项目（申请成功后，药物免费）。

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