【胸部放射学】基于冠状动脉CT血管成像的冠状动脉粥样硬化斑块量化特征及易损性的门诊队列研究
文章来源：中华放射学杂志,2020,54 (05): 467-473
作者：赵娜 侯志辉 安云强 高扬 尹卫华 吕滨
资料与方法
一、临床资料 将2017年1至12月于中国医学科学院阜外医院门诊就诊，临床疑诊为冠心病并行CCTA检查的连续患者2 660例纳入本次单中心的前瞻性队列研究。对纳入队列研究的患者进行冠状动脉狭窄信息及临床基线资料（包括肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、家族史、胸痛症状）的收集。当患者具有1支或1支以上主要冠状动脉（左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉）狭窄≥ 50％时定义为患者水平狭窄阳性（狭窄≥50%）。同时使用Diamond and Forrester模型依据年龄、性别及胸痛症状计算各患者的冠心病验前概率[9]，并据此对患者进行冠心病危险分层。验前概率在13.4%~87.2％之间者为冠心病中度危险，在其两侧者分别对应低度及高度危险。排除标准：（1) CCTA图像质量差、不能够进行斑块量化分析；（2）冠状动脉未见明显斑块；（3）临床基线资料、图像分析数据错误或缺失。2 660名患者中具有动脉粥样硬化病变的冠状动脉主要分支有左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉，共5 078支。依据年龄分别将2 660例患者、5 078支病变血管划分为5组：≤40、41~50、51~60、61~70以及> 70岁组，分别进行患者水平及血管水平的相关分析。本研究经过医院伦理委员会批准（2017-926），所有患者均经过充分知情同意并签署知情同意书。 二、CCTA检查及斑块量化分析 CCTA检查设备为德国Siemens双源CT扫描仪（Definition Flash，Siemens Healthcare，Forchheim，Germany）。对于心率>75次／分的患者在检查前给予美托洛尔25 mg舌下含服降低心率。使用前瞻性心电门控采集图像，采集时间窗为35%～75% R-R间期。具体扫描参数如下：管电压100或120 kV，管电流300~500 mA，视野20 cm×20 cm，层厚0.75 mm，层间距0.4 mm。对比剂使用碘海醇（含碘350 mg/ml，美国GE公司）。注射方案采用3期相注射，注射流率均为4.5 ml/s：第1时相注入对比剂75 ml，第2时相注入对比剂与生理盐水混合液30 ml（对比剂30%，生理盐水70%），第3时相注入生理盐水20 ml。 将CCTA图像传输到三维工作站（Deep Blue，ADW4.3，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA），由2名经验丰富的放射科医师进行图像后处理及测量。冠状动脉粥样硬化斑块定义为存在于冠状动脉管腔内或管腔周边且不同于心包组织、心外膜脂肪和血管腔本身的>1 mm2的组织学结构[7]。CCTA图像中斑块组成成分的划分如下：钙化成分的CT值>130 HU；脂质成分的CT值<30 HU；纤维成分的CT值介于30~130 HU之间[10]。测量每支病变冠状动脉的斑块总体积、血管总体积，在此基础上计算血管的斑块负荷（即某血管的斑块总体积／血管总体积）。冠状动脉高危斑块的CT易损征象主要有以下4个（图1,图2,图3,图4）：（1）正性重构，即斑块处血管外壁的宽度大于斑块近端及远端参考值的10%；（2）低密度斑块，即斑块CT值<30 HU；（3）'餐巾环'征，即斑块低密度成分周边围绕高密度的对比剂环，连同血管腔内的对比剂一起形成类似餐巾环样的征象；（4）点状钙化：沿冠状动脉血管长轴分布、大小<3 mm的钙化[6,11]。同时具有≥2个CT易损征象的粥样硬化斑块被定义为CT高危斑块。 图1~4 冠状动脉粥样硬化斑块的4种CT易损征象示意图。图1为正性重构，曲面重建图像示前降支近段混合斑块，斑块处血管外壁最大直径（黑线）大于其近、远端参考血管外壁直径（白线）平均值的10%。图2为低密度斑块，曲面重建图像示前降支近段偏心性非钙化斑块，于病变处（黄线）横断面图像测量斑块CT值<30 HU（红点：管腔中轴线；白线：测量感兴趣区）。图3为'餐巾环'征，曲面重建图像显示前降支近中段非钙化斑块，病变处（黄线）横断面图像可见管腔狭窄，且非钙化斑块内存在小斑片状强化（红线）（红点：管腔中轴线；白线：血管外壁）。图4为点状钙化，前降支近段可见直径<3 mm的小点状钙化斑块 三、冠状动脉危险因素 危险因素包括肥胖、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病及家族史。肥胖定义为体重指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m2[12]。吸烟定义为在行CCTA检查前1年之内有吸烟史。高血压定义为既往明确诊断高血压，收缩压≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥90 mmHg，或者降压药服用史。高脂血症包括目前正在服用降脂药物，或根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[13]、从临床实用的角度进行定义及分类，包括高胆固醇血症（总胆固醇>6.2 mmol/L）、高甘油三酯血症（总甘油三酯> 2.3 mmol/L）、混合型高脂血症（总胆固醇及总甘油三酯均升高）。糖尿病定义为既往明确的糖尿病诊断，口服降糖药或是应用胰岛素，空腹血糖≥ 126 mg/dl，或餐后血糖≥200 mg/dl。早发冠心病家族史定义为任何一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）中年龄<55岁的男性亲属或<65岁的女性亲属有心绞痛、心肌梗死、无明显原因的心源性猝死、曾接受冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗。 四、统计学分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。分类资料用频数表示，使用χ2检验进行分析。用Kolmogorov-Smirnov方法对数据进行正态性检验。正态分布计量资料使用 ±s表示，采用独立样本t检验或方差分析进行差异性检验；非正态分布计量资料用中位数（上、下四分位数）[M（Q1、Q3）]表示，采用多组独立样本秩和（Kruskal-Wallis检验）分析。本研究中所有计量资料均为非正态分布。各年龄组研究对象临床基线资料、血管狭窄程度（患者水平）以及各年龄组患者血管斑块中各CT易损征象出现的比例、CT高危斑块的比例（血管水平）均使用χ2检验进行统计分析，并进一步使用行×列χ2分割进行两两组间差异比较。不同年龄组病变血管的斑块负荷、斑块钙化体积比、脂质体积比、纤维成分体积比（血管水平）的比较采用多个独立样本秩和检验进行统计分析，若差异有统计学意义，则进一步使用Kruskal-Wallis检验进行组间差异比较（矫正P= 0.005）。最后使用单因素logistic回归分析冠心病危险因素与CT高危斑块的关系，从中提取差异具有统计学意义的危险因素进行多因素logistic回归分析，观察多重危险因素综合作用与CT高危斑块的关系。P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
一、临床资料统计结果 本研究最终纳入患者共2 660例，男1 682例，女978例，年龄（60±10）岁。通过对患者临床基线资料分析可以发现，入组患者中男性所占比例较高（63.2%），且随年龄增长呈逐渐下降趋势，以50~ 70岁间尤为显著。41~ 50岁组人群具有各种危险因素的比例高于其他年龄组。同时，冠心病危险分层结果显示，本研究各年龄组均以冠心病中度危险患者为主。临床基线资料（患者水平）结果见表1。 二、各组冠状动脉粥样硬化斑块组成成分的CT分析 本研究对冠状动脉粥样硬化斑块成分血管水平的CT分析结果（表2）显示，随年龄增长，患者的斑块负荷大致呈增加趋势（P<0.001）。斑块的不同成分在各年龄组的变化趋势不同。各年龄组患者的冠状动脉斑块均以纤维成分为主（P=0.044）。斑块的钙化体积比随年龄增长呈明显上升趋势。除≤40岁与41~50岁组外，其余各组间斑块钙化体积比的差异均具有统计学意义。而脂质体积比则呈先升高后下降的类抛物线变化，以41~50岁组患者的斑块脂质体积比最高，除≤40岁组外的其余各组间差异均具有统计学意义。 三、各组冠状动脉粥样硬化斑块CT易损特征分析 本研究对冠状动脉粥样硬化斑块CT易损特征血管水平的分析结果显示（表3），斑块的CT易损特征中，正性重构及低密度斑块征象的出现率随年龄增长呈先上升后下降的单峰曲线变化，均以41~50岁年龄组最高（73.6%、91.9%）（P=0.070、P<0.001），但正性重构征象出现率在各年龄组之间的差异不具有统计学意义。'餐巾环'征在各年龄组出现率的差异同样不具有统计学意义（P= 0.41）。点状钙化征象的出现率在各年龄组的分布则差异较大（P<0.001），两两组间比较显示仅41~50岁与51~60岁年龄组的点状钙化差异具有统计学意义。综合分析4个CT易损征象后发现，各年龄组冠状动脉粥样硬化斑块中判定为CT高危斑块的比例随年龄增长亦呈单峰曲线变化，同样以41~50岁年龄组最高，该差异具有统计学意义（P<0.001）。 四、冠心病危险因素与CT高危斑块的回归分析 logistic回归分析显示（表4, 表5），年龄和性别是冠状动脉粥样硬化斑块经CT判定为高危斑块的独立危险因素，其他因素对CT高危斑块的影响不大。随着年龄增长，冠状动脉粥样硬化斑块中CT高危斑块的比例减少（回归系数为-0.08）；而男性冠状动脉粥样硬化斑块中的CT高危斑块比例较高（回归系数为0.188）。
讨论
本研究探讨了冠状动脉粥样硬化斑块的成分以及斑块的CT易损特征与年龄之间的关系。基线资料中使用Diamond and Forrester模型对入选患者进行冠心病危险分层的结果显示，本研究中各年龄组研究对象均以冠心病中度危险患者为主。此结果与2013年欧洲心血管学会指南中对于冠心病中度危险患者推荐进一步行无创影像学检查相一致[9]。斑块分析结果显示，各年龄组冠状动脉斑块负荷及斑块的钙化体积比随年龄的增长呈升高趋势。而各组患者斑块的脂质体积比呈先上升后下降的单峰曲线趋势变化，以41~50岁组最高。同时，各年龄组冠脉斑块的CT易损特征（低密度斑块、正性重构）及CT判定为高危斑块的比例亦随年龄增长呈类抛物线变化，同样以41~50岁达到高峰，与斑块的脂质成分变化趋势相似。回归分析显示，年龄和性别均与冠状动脉粥样硬化斑块中CT判定为高危斑块的比例相关。
目前已有一些研究对冠状动脉粥样硬化斑块负荷及斑块成分与年龄的关系进行相关探究，多数研究认为斑块的总负荷、钙化负荷及血管狭窄程度随年龄增加而增加[4,14]。Choi等[4]将781例连续患者依据年龄分为3组（<55、55~65、>65岁），对其冠状动脉斑块负荷及不同类型斑块（钙化、非钙化及混合斑块）数量进行分析，研究显示高年龄组患者的斑块负荷及钙化斑块负荷较高，非钙化斑块的数量随年龄增长而减少。本研究同样显示各年龄组患者冠状动脉的斑块负荷及斑块的钙化成分体积比依次增加，与之相对应的冠状动脉狭窄阳性数依次升高。钙化成分的增多被普遍认为代表斑块的愈合过程，而斑块的愈合又在一定程度上加重管腔的狭窄。但对于斑块的脂质成分随年龄的变化特点，本研究有不同结论：对于>40岁的患者，其冠状动脉斑块的脂质成分体积比随年龄增长而下降。即冠状动脉斑块的脂质成分含量随年龄变化的整体趋势表现为先上升后下降的单峰曲线模式，提示脂质成分对于中青年人的重要意义。
为了早期介入冠状动脉粥样硬化病变进程、减少急性冠状动脉事件的发生、避免不良事件后果，人们尝试将多种方法应用于高危斑块的检出。CCTA作为心血管领域应用广泛、技术成熟的无创影像学检查方法，被广泛应用于高危斑块的研究。正性重构、点状钙化、低密度斑块、'餐巾环'征是目前人们较为认可的高危斑块的CT特征[6,7]。Motoyama等[10]认为，与不存在低密度斑块征象的病变相比，具有低密度斑块征的病变出现正性重构的可能性会更大。也有研究报道，冠状动脉壁的正性重构与脂质含量增加及不稳定斑块的出现有关，如急性破裂、斑块内出血[15]。本研究通过计算机软件辅助，在对不同年龄患者的斑块成分进行分析的基础上进一步探究冠脉斑块的CT易损特征与年龄的关系，结果显示，斑块的CT易损特征（低密度斑块、正性重构）以及由CT定义的高危斑块在各年龄组患者中的出现比例均随年龄增长呈先上升后下降的单峰曲线变化，均以41~50岁组最高。冠状动脉斑块的CT易损征象（低密度斑块、正性重构）及CT判定的高危斑块比例在各年龄组的变化趋势一致，均随年龄增长呈单峰曲线变化，并且与斑块脂质成分随年龄变化的趋势相吻合，也与前人研究结果一致[3,14,16]。
多元回归分析结果表明，年龄（回归系数为-0.08）和性别（男性回归系数为0.188）是冠状动脉粥样硬化斑块经CT判定为高危斑块的独立危险因素，即年龄较小和男性是冠状动脉斑块脂质成分含量及CT判定为冠状动脉高危斑块的独立危险因素。41~50岁年龄组患者是本研究中特点较为突出的一组。该年龄组患者以男性为主，具有冠心病家族史、吸烟、高脂血症、糖尿病的患者比例高于其他各年龄组，即具有显著的冠心病高危因素。这些常规危险因素的累积直接对应于该年龄组患者的斑块脂质成分含量较高、CT易损特征多。这提示我们，在临床实践中，对于具有冠状动脉粥样硬化斑块的41~50岁男性患者应该给予足够的重视。同时，从基线资料分析中我们还可以发现，冠状动脉粥样硬化斑块女性患者的比例随年龄增长而逐渐增加，51~70岁间女性患者增加尤为显著。由于男、女性内部生理状况随年龄变化的差异较大，不同性别群体冠状动脉粥样硬化斑块的某些特征随年龄变化的特点差异较为显著。
本研究尚有一些不足之处：第一，≤40岁的年轻患者数量相对较少，使结果存在一定偏倚。第二，尚未对入组患者进行足够长时间的随访观察，不能对CT识别的斑块易损特征与最终心血管事件间的相关性进行分析。第三，未对不同性别群体的斑块成分及CT特征进行单独研究。斑块的发展是一个动态而复杂的过程，在某一时期由CT判定为高危的病变，可能随时间推进演变为相对稳定的斑块，可能会发生无症状破裂后愈合使管腔继续狭窄，也可能发生破裂造成急性心血管事件。因此，在未来的研究中需要继续对队列人群进行长期随访，以探究最终心血管事件与斑块特征的关系，加深对不同阶段冠状动脉粥样硬化病变的CT特征及高危斑块的认识。同时，为了能更好地给予不同人群合适的健康指导，需要在进一步的研究中对不同性别人群进行单独分析。
综上所述，随年龄增长，冠状动脉粥样硬化斑块负荷逐渐增加，CT高危斑块的比例呈先上升后下降的单峰曲线趋势变化，以41~ 50岁组比例最高。
参考文献（略）