【麻海新知】术后安全有效镇痛的临床策略

术后疼痛是外科患者最常报告的症状之一，既让患者痛苦，也增加术后并发症风险和相关医疗费用。阿片类药物曾是中至重度术后疼痛患者的抢救性镇痛药，但围手术期使用阿片类药物对术后结局有不利影响，促使临床逐渐向多模式镇痛转变，包括使用区域麻醉以及非阿片类药物的全身镇痛药物。2021年3月，美国纽约州石溪大学医学院麻醉科Sergio D Bergese教授在Expert Opinion on Drug Safety刊发综述中，讨论了不同镇痛方法的安全性以及术后镇痛药物的潜在风险和相互作用。

1、术后疼痛的风险

美国一项针对5年内接受外科手术的300名参与者调查显示，有86%的受访者报告术后疼痛，其中75%为中至重度疼痛。术后疼痛不受控制与多种不良反应有关，包括术后谵妄、发展为慢性疼痛、恢复迟缓和病残率增加。

谵妄是一种精神错乱的急性状态，是术后疼痛的显著并发症，尤其好发于老年和已有认知障碍的人群。Lynch等进行的一项观察性研究表明，较高的静息疼痛水平与谵妄的发展存在关联，提示改善术后疼痛控制可能会降低患者术后谵妄的发生风险。慢性疼痛则是另一值得关注的领域。Katz等评估了30例行侧开胸手术患者术后急慢性疼痛，结果发现最终出现慢性疼痛的患者在术后24h时报告的疼痛强度明显升高，表明尽早、积极控制术后疼痛可能降低慢性疼痛发生的可能性。术后疼痛轨迹即病患个体的疼痛消散速度也可能是预测慢性疼痛的有用指标。在某些情况下，术后疼痛若未能得到有效控制会影响患者功能状态和生活质量。Wu等一项纳入择期手术患者的观察性研究发现，术后疼痛严重程度增加与患者生活质量下降和康复程度有关。类似结果表明，术后疼痛会分别影响术后10d和6周时 32.7%和20%的患者日常生活活动能力。因此，未经治疗的术后疼痛会带来许多风险，并可能对患者远期预后和生活质量带来影响。

2、阿片类药物

阿片类药物具有中枢和外周的调节伤害感受作用，是术后疼痛最常用的治疗方式之一。阿片类药物可通过多种途径给药，包括口服、肌注、静脉、吸入、神经轴索和皮下注射。术后常用的阿片类药物包括吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼及其衍生物（舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）。阿片类药物作用于三种主要受体（δ、κ和μ阿片受体），产生激动、拮抗或部分激动效应。大多数阿片受体激动剂与G蛋白偶联的阿片受体结合，促进中枢和外周神经系统的神经元超极化，抑制疼痛信号的传递。

在急性术后期，通常每5min静脉注射吗啡1~3mg以缓解爆发痛，在达到初始疼痛缓解后调整至3~4h按需追加。静脉注射吗啡的达峰时＜20min，消除半衰期为2~3h，镇痛持续时间为4~5h。氢吗啡酮是另一可行选择，区别在于起效更快（静脉给予后10min内）、半衰期较短（2~3h）、镇痛持续时间3~4h。术后给予阿片类药物的常见方式是患者自控镇痛（PCA）。与非患者自控镇痛相比，PCA具有更好的镇痛作用。尽管使用PCA的患者阿片类药物使用剂量略高，但阿片类药物引起的不良反应的发生率并未增加。

阿片类药物效果确切，但副作用明显，包括呼吸抑制、恶心、呕吐、瘙痒、肠蠕动减少和便秘。还有证据表明，阿片类药物相关不良事件与患者死亡率增加、住院时间延长以及再入院率升高有关。这些不良反应的原因仍在研究中，目前认为是由于中枢和外周神经系统（包括肠神经元）中阿片受体大量存在，以及阿片受体与非阿片受体相互作用和下游作用所致。非阿片受体，尤其是β-arrestin，与阿片类药物相关不良反应有关。因此，开发对阿片类受体选择性更高、β-arrestin募集较少的新型阿片类药物，有望减少与阿片类药物相关的不良反应。

阿片类药物和镇静药是内外科患者院内心肺和呼吸骤停（CPRA）的独立预测和累加预测指标。对未接受过阿片类药物的患者，部分患者（年龄大于50岁的男性；使用抗抑郁药、苯二氮卓类药物或有药物滥用史）术后长期使用阿片类药物的风险增加。目前，尽管在术后不应完全避免使用阿片类药物，但非阿片类镇痛药的多模式镇痛已有望在术后实现充分的疼痛控制，多模式镇痛已减少了与阿片类药物相关的不良事件。

3、非甾体类抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs是一类非阿片类镇痛药，通常用于镇痛、解热和抗炎。NSAIDs可分为两种类型：非选择性环氧合酶抑制剂（COX-1和COX-2）和选择性COX-2抑制剂。非选择性COX抑制剂包括水杨酸酯（阿司匹林）、布洛芬、双氯芬酸、消炎痛，选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托昔布和帕瑞昔布。这些药物的作用机制是抑制COX-1和COX-2酶，这些酶催化游离花生四烯酸生成前列腺素。

Dahl等对NSAIDs用于术后镇痛的10项临床试验进行荟萃分析，并确定非选择性NSAIDs在术后阶段具有一致且可观的节约阿片类药物作用，且减少阿片类药物相关的不良反应，特别是术后恶心、呕吐和镇静。与安慰剂相比，COX-2抑制剂显示出了有效的镇痛作用。NSAIDs常见不良反应包括消化性溃疡、急性肾损伤，更严重的副作用包括出血增加和可能的心血管事件。Rostom等对108项RCT进行了荟萃分析，比较传统的NSAIDs与胃保护药物和COX-2抑制剂对消化道的影响。结果提示，COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs联合PPI的疗效相同。进一步研究建议，将COX-2抑制剂与PPI联合使用可能是胃肠道高危患者的首选策略。NSAIDs另一种可能副作用是增加出血风险。这可能因NSAIDs抑制前列腺素和血小板凝集剂（如血栓烷A2）的合成，导致血小板凝集减少和出血时间延长。Forsyth等对纳入6581例患者的12项研究进行系统回顾，结果提示整形外科手术中围术期使用NSAIDs增加术后出血并发症的风险，但这些并发症的发生率仍然很低。因此，术后应基于患者和手术因素决定是否使用NSAIDs，以最大程度降低出血风险，同时优化镇痛效果。是否使用非选择性NSAIDs和COX-2抑制剂，取决于考虑每种药物的相对风险，并应根据患者情况进行调整。总体而言，NSAIDs可提供足够的镇痛作用，降低了阿片类药物的需要，应为所有无禁忌证的患者在术后多模式镇痛方案中增加NSAIDs的使用。

4、加巴喷丁

加巴喷丁在结构上类似于抑制性神经递质GABA，实际上并不与GABA受体结合。加巴喷丁类药物与电压门控钙通道的突触前α2δ亚基及NMDA受体结合，下调兴奋性神经递质的释放。加巴喷丁类药物在神经系统的作用以及对神经性疼痛的治疗已有深入研究，但在术后疼痛管理中的效果尚不为人所知。

尽管加巴喷丁通常不作为术后疼痛控制的主要药物，但已显示出作为镇痛辅助药的希望。Seib等对8项RCT的荟萃分析显示，术前应用加巴喷丁在术后24h内降低患者疼痛评分和阿片类药物摄入量。其他探索围术期加巴喷丁的研究中也得出类似结果。但是，加巴喷丁类药物是否可作为术后镇痛的有效选择仍不清楚。Verret等对281项研究进行的荟萃分析（n=24682）显示，加巴喷丁用于术后疼痛并无临床价值。

加巴喷丁围术期给药的理想剂量和时机仍存争论，目前研究方案并不一致。鉴于证明加巴喷丁的益处需要较大剂量，故需进一步研究。由于当前研究结果不一，且其可能对中枢神经系统产生不良影响，因此不应将加巴喷丁类药物视为所有患者术后预防疼痛的标准方法。加巴喷丁类药物对中枢神经系统和呼吸抑制的潜在影响备受关注。普瑞巴林增加副作用发生几率的风险因素包括：年龄、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾功能不全、未控制的疼痛、睡眠剥夺和神经轴索应用阿片类药物。美国食品和药物管理局（FDA）发布药物安全通讯警告，不应在风险较高患者中使用加巴喷丁类药物，特别是与其他中枢神经系统抑制剂（如阿片类药物）联用。

5、区域麻醉

区域麻醉技术的发展使许多手术可顺利完成，且术后早期只需极少的全身镇痛。超声引导技术的使用也大幅降低了血管内和神经内注射的意外风险。尽管如此，局麻药中毒、神经损伤和其他特异性损伤的风险仍被认为是其并发症。

5.1局麻药中毒

局麻药阻断电压门控钠通道，从而阻断通过靶神经的动作电位（包括伤害信号），但也会影响钾和钙通道。当局麻药进入体循环时也会影响其他器官，尤其是脑和心肌。血浆高浓度局麻药可导致危及生命的心律不齐和惊厥，这被称为局麻药全身毒性反应（LAST）。在临床实践中，局麻药可能通过两种途径进入体循环，即局麻药从间隙重吸收到血流，或意外注射至血管内而进入循环。局麻药重吸收在多种区域阻滞中被证实，重吸收程度取决于阻滞部位、年龄和合并症等。

Sites等记录了8年时间内接受区域麻醉的12668例患者，报告了意外血管内穿刺风险小于0.2%，而抽搐发作风险小于0.1%。然后，Orebaugh等对9062例患者进行了的队列研究提示，在没有超声引导时LAST风险为0.1%，而7092例超声引导下区域麻醉的患者未见局麻药中毒。目前较为一致的结论是，区域麻醉中LAST的总发生率约为0.1%。

5.2 神经损伤

区域麻醉后出现明显的神经功能缺损，可能由穿刺针头刺入引起的机械性损伤，以及神经内注射局麻药和手术后血肿的形成所致。根据穿刺部位或区域的解剖结构，有效的神经周围局麻药注射和意外的神经内注射的安全界限较窄。理论上，通过超声引导或神经刺激器监测，可显著降低神经内注射的风险。

Sites等针对12668例患者的研究提示，持续超过5d的神经系统症状的风险为0.18%，而持续超过6个月的神经症状的风险为0.9%。Lam等随后进行的一项纳入26251例患者的研究提示，多达14%的患者报告短暂的神经系统症状（短于10d），而0.02%~0.1%的患者出现较长时间的症状（超过6个月）。Orebaugh等报道，解剖标志定位和超声引导技术行区域麻醉后的神经系统症状风险分别为0.18%和0.01%，表明超声引导的使用显著降低神经损伤风险。

5.3其他特异性损伤

这通常与操作过程中可能会损伤的区域解剖和附近结构相关。硬膜外镇痛是最早的区域麻醉技术之一。其主要问题之一是硬脊膜意外穿破风险导致头痛，其他风险包括硬膜外血肿和硬膜外脓肿。硬膜外穿刺导致硬脊膜意外穿破的风险为0.9%。Katircioglu等报道了35628例行妇科手术以及分娩的硬膜外镇痛患者，报告了0.1%的患者发生明显的脑脊液漏。

椎旁阻滞是将麻醉药推注到椎旁间隙。早期一项横断面研究报道，采用解剖定位方法行椎旁阻滞时气胸风险为0.7%。Niesen等报道超声引导下2163例椎旁阻滞的患者中，气胸风险为0.1%。

上肢手术术后疼痛的发生率很高，因此经常使用上肢神经阻滞，如臂丛、锁骨下和腋窝阻滞。Ben-David等报道了336例腋窝神经阻滞， 14例（4%）出现神经系统症状，持续3周至36个月。Horlocker等较早的一项研究报道上肢神经阻滞时神经损伤的风险为0.4%~4%。

腹横肌平面阻滞是在腹内斜肌和腹横肌之间的筋膜平面注射局麻药。腹横肌平面阻滞被广泛用于各种腹部手术，术后镇痛效果良好。除因经常使用大容量局麻药而导致LAST的风险外，其主要关注的问题之一是腹膜内穿刺的风险。在没有超声引导时，腹膜内穿刺的风险可能高达18%，而在超声引导下腹膜内穿刺风险小于0.05%。

腰方肌阻滞是几种阻滞技术的总称，是将局麻药注射在腰方肌周围。该技术对腹部、盆腔及肾脏手术均有效。Ueshima等对2382例接受腰方肌阻滞的患者进行回顾性分析，其中15%患者报告下肢无力。前侧腰方肌阻滞的风险特别高，据称会影响脊髓神经。

超声引导区域麻醉技术另一值得注意的方面是高回声针的应用。在针头表面增加超声波反射点会增加超声引导下回声和针头可见性。理论上，这可在操作过程中更好地追踪针尖并提高安全性。研究表明，这可降低操作的技术难度，但在训练有素的从业者使用时是否能改善安全性尚不清楚。Brookes和Duger的研究提示，高回声针与操作时间更短、换针次数较少相关。

总之，尽管区域麻醉技术与并发症风险相关，但在经验丰富的从业人员进行操作时，风险通常很小。在大多数外科大手术中，只要有经验的医生进行手术并采取必要的安全预防措施，区域麻醉的镇痛效果及节约阿片类药物的益处将超过其安全隐患。

6、氯胺酮

氯胺酮是一种苯环利定类似物，以其分离麻醉作用及心血管稳定性而著称。氯胺酮主要是NMDA受体拮抗剂，但也可与μ阿片受体、GABA受体和毒蕈碱型乙酰胆碱受体相互作用。亚麻醉剂量氯胺酮已被证明是治疗急性术后疼痛的有效策略。针对27项临床试验的系统回顾和荟萃分析提示，氯胺酮可显著降低术后疼痛的严重程度，降低补救性镇痛需求和术后恶心呕吐发生率。还有证据表明，氯胺酮对阿片类药物依赖的患者可能是一种有效的镇痛药，还可减轻阿片类药物引起的痛觉过敏。

对于急性术后疼痛，氯胺酮可单次推注给药后（通常以0.3~0.5 mg/kg剂量）连续或不连续输注（每小时0.1~0.2 mg/kg）。也可选择含有氯胺酮的患者自控镇痛泵，不但减少阿片类药物需求量，还可降低呼吸抑制风险。

氯胺酮最为人知的不利影响可能是致幻反应，其特征是梦境生动，出现幻觉和谵妄。该现象多见于10%~20%接受> 1 mg/kg剂量的患者，且同时使用了苯二氮卓类药物。但在亚麻醉剂量下，上述风险可能大幅降低。围术期氯胺酮的另一个问题是术后谵妄的发生风险。Hovaguimian等对6项RCT进行的荟萃分析提示，使用氯胺酮麻醉诱导并不增加术后谵妄风险，实际上可能降低术后认知能力下降的风险，但需进一步研究证实。

7、可乐定和右美托咪定

可乐定和右美托咪定，通过选择性激活α-2肾上腺素能受体发挥作用，从而激活抑制性G蛋白，抑制腺苷酸环化酶的活性，导致cAMP水平降低并抑制下游细胞内途径。两种药物都具有一定的α-1受体活性，可乐定的α-2：α-1特异性为220：1，右美托咪定的特异性为1620：1。

可乐定主要以口服制剂的形式提供，也有皮下和静脉内制剂。口服时，其生物利用度为55%~87%，与血浆蛋白结合比例为20%~40%，通过肾脏排泄和肝脏代谢相结合而清除，半衰期为6~20h。右美托咪定是一种高度选择性的α-2肾上腺素能激动剂，可作为注射剂使用。它与血浆蛋白广泛结合（94%），半衰期为2~3h，在葡萄糖醛酸苷化后可在尿液中消除[105]。

临床试验报道，围术期给予可乐定和右美托咪定与术后阿片类药物需求量显著降低有关。当用作区域麻醉辅助剂时（非说明书用药指征），也具有类似效果。α-2肾上腺素能激动剂与镇静以及心血管不良事件有关。Naik等对接受脊柱手术的患者进行一项临床试验，结果表明接受右美托咪定推注（1μg/kg）后输注（0.5μg /kg/h）的患者术后疼痛明显减轻，但发生低血压的风险明显更高，并需使用升压药。另一方面，当右美托咪定用作唯一的镇静剂时，与丙泊酚相比，其低血压或心动过缓 的发生率明显更高。

Schnabel等对围术期右美托咪定的全身给药进行荟萃分析，结果提示右美托咪定与术中明显的心动过缓有关，但术中和术后低血压的风险无显著差异。Wang等在接受心脏手术的患者中进行了类似的荟萃分析，报道右美托咪定与术中心动过缓、低血压以及术后心动过缓有关。Peng等对右美托咪定输注或推注与患者自控镇痛（最高0.4μg/kg/h）的术后使用进行荟萃分析，发现其并未显著增加低血压和心动过缓的风险。

当用作区域麻醉辅助剂时，α-2肾上腺素能激动剂被递送至神经周围间隙或筋膜间隙，但也存在吸收入血的可能。Popping等对接受臂丛神经阻滞的肩部手术患者进行荟萃分析，报道在局麻药中添加50~150μg可乐定与低血压和心动过缓的发生率显著相关。当然。神经周围使用右美托咪定已被证明可延长运动阻滞的持续时间，可将运动阻滞延长200min。

尽管将其用作镇静剂，但术中右美托咪定输注似乎并未增加术后镇静的风险。Bielka等对接受腹腔镜手术的患者进行一项临床试验，发现术中右美托咪定输注与术中阿片类药物需求量降低以及拔管时间缩短有关。Liu等随后进行的荟萃分析表明，术中右美托咪定输注显著降低术中阿片类药物需求，拔管时间与对照组相当。

右美托咪定的一项潜在好处是，右美托咪定与术后谵妄风险降低有关。其可能机制包括，减轻神经炎症和改善睡眠。荟萃分析报告提示，在心脏和非心脏手术中，围术期右美托咪定输注与术后谵妄风险较低相关。

8、类固醇

类固醇特别是地塞米松，在围术期广泛使用。其被认为可减轻术后疼痛、术后恶心呕吐，改善术后恢复。Liu等荟萃分析提示，围术期应用地塞米松的膝关节置换术患者，术后48h时疼痛评分显著降低。地塞米松已被用作区域麻醉辅助剂，Albrecht等的荟萃分析表明，在区域麻醉中添加4~8mg地塞米松可显著降低术后疼痛评分和阿片类药物的需求。Heesen等报道神经周围注射地塞米松将运动阻滞延长3h余。地塞米松在区域麻醉中的作用机理了解甚少，推测可能是其全身作用。

围术期给予类固醇可能导致血糖短暂升高。Nurok等对600例患者进行回顾性分析，膝关节置换术患者给予4~8mg地塞米松与高血糖的发生率无关。Godshaw等报道围术期地塞米松与血糖升高无关，也没有增加术后感染风险。Polderman等对37项临床试验进行Cochrane综述，提示围术期地塞米松可导致血糖短暂升高，但术后感染风险无明显差异。围术期服用类固醇的另一问题是术后出血风险。然而，最近一项对扁桃体切除术儿童进行的荟萃分析报告，围术期地塞米松8~25mg并未显著增加术后出血的风险。

总结

尽管已取得明显进步，但术后疼痛仍是术后最常见的不良事件，且与PONV、术后下床活动和ERAS等错综复杂地联系在一起。区域麻醉和局麻药浸润是术后疼痛处理的理想选择，既可提供良好的术后疼痛缓解，且常用于合并症严重的患者以代替全身麻醉。针对当前证据的回顾表明，熟练的麻醉科医师在使用大多数区域麻醉技术时发生并发症的风险非常小。

然而，由于诸如人员不足、术后护理缺乏及从业者技能限制等问题，通常无法以最佳形式实施区域麻醉并加以管理。此时，阿片类药物仍是中至重度疼痛的主要镇痛选择，但不应低估术后使用阿片类药物的短期和长期影响。在未来，区域麻醉的进展无疑是疼痛治疗最重要的方面之一。

与大多数临床路径一样，实施过程中面临的最大挑战通常是遵循指南的依从性。因此，我们主张采用特定的多模式联合干预措施来完善术后镇痛策略。此举既可使依从性更加容易，使不同医疗机构内实践差异最小化，并可更有效地采用基于证据的新干预措施。

（王成 薄禄龙 编译 卞金俊 校订）

原始文献：Jin Z, Lee C, Zhang K, Gan TJ, Bergese SD. Safety of treatment options available for postoperative pain. Expert Opin Drug Saf. 2021;10.1080/14740338.2021.1898583. doi:10.1080/14740338.2021.1898583

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