【综述】脑膜瘤治疗进展综述

《CNS Oncology》 杂志 2021年6月 1日刊载[10(2):CNS72]意大利IRCSS Istituto di Scienze Neurologiche di Bologna的Ilaria Maggio, Enrico Franceschi, Alicia Tosoni,等联合撰写的综述《脑膜瘤:不一定是良性肿瘤。脑膜瘤治疗进展综述。Meningioma: not always a benign tumor. A review of advances in the treatment of meningiomas 》（doi: 10.2217/cns-2021-0003.）。

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。大多数脑膜瘤是良性的，但它们可以表现有从I级到III级(间变性/恶性)的不同程度的去分化（dedifferentiation），并与不同的结果相关。放射影像监测是低级别无症状脑膜瘤的有效选择。在其他情况下，治疗通常采取外科手术，目的是实现完全切除。辅助放疗是III级脑膜瘤的金标准，对II级脑膜瘤的辅助放疗存在争议，而对I级脑膜瘤的根治性切除并不普遍适用。全身治疗的应用不甚规范。在这里，我们报告了关于脑膜瘤的临床，放射影像学和分子特征的文献，可用的治疗策略和正在进行的临床试验。实践要点背景脑膜瘤是中枢神经系统原发性恶性肿瘤中最常见的肿瘤。脑膜瘤起源于位于硬脑膜内表面的蛛网膜细胞。诊断往往是偶然的。危险因素已确认的危险因素包括对颅骨的电离辐射，而其他的危险因素(如性激素、吸烟、糖尿病、动脉高血压和使用手机)正在调查中。遗传综合症也与脑膜瘤有关。临床特点脑膜瘤常无症状。主要症状可能与占位效应相关(局灶性神经症状、癫痫发作、颅内压升高)。脑膜瘤的诊断基础是MRI，典型表现为边界清楚、强化均匀的硬脑膜病变。68镓标记的生长抑素受体类似物(68Ga-DOTATATE)在检测放射治疗过的脑膜瘤复发中具有诊断作用。组织病理学WHO 2016将脑膜瘤分为三个不同级别:I级、II级(非典型脑膜瘤)和III级(间变性/恶性脑膜瘤)。分子改变基因组学分析确定了可能驱动脑膜瘤发生的四个相互排斥的途径:增加的hedgehog（刺猬）信号、TRAF7、POLR2A突变和其他更罕见的突变。手术治疗通常采取外科手术，目的是达到完全切除。切除范围以Simpson分级来衡量。放疗对于不适合手术的脑膜瘤，放射治疗是控制局部生长的有效选择。辅助放射治疗是III级脑膜瘤的标准治疗方法，对于II级脑膜瘤有争议，但对于I级脑膜瘤的根治性切除并不适用。对于复发性疾病，单独或手术切除后的补救性放疗是一种可行的选择。全身系统性治疗全身性治疗在活性方面效果有限，通常用于不能接受手术或放疗的复发或进展性疾病。使用抗血管生成治疗和mTOR抑制剂已经获得了最有希望的结果。

脑膜瘤是最常见的原发中枢神经系统肿瘤，约占患者的36%，占非恶性中枢神经系统肿瘤的53%，每年每10万人中有7.86例脑膜瘤。脑膜瘤通常被认为是良性的，经常被偶然诊断出来。脑膜瘤起源于位于硬脑膜内表面的蛛网膜细胞。后者来源于中胚层和神经元嵴的脑膜前体细胞。它们可以位于任何颅内或脊膜表面，但有时也可以在脑室或颅外器官(如肺)中发现。脑膜瘤的发病率随着年龄的增长而显著增加，黑人和女性非恶性脑膜瘤的发病率较高。影像学诊断为脑膜瘤，如果影像学表现强烈提示脑膜瘤，则不强制进行活检。无症状脑膜瘤的肿瘤生长呈线性，生长速率为2-4 mm/年，但在某些患者中，其体积没有改变或呈指数增长。这一因素强调了监测未经治疗的无症状脑膜瘤患者的重要性。对有症状的脑膜瘤或高生长模式（a high growth pattern）脑膜瘤的患者一般行手术切除。估计非恶性脑膜瘤的10年总体生存率为81.4%，而恶性脑膜瘤的10年总体生存率为57.1%；特别是，在II级肿瘤中为53%，在III级肿瘤中为0%。II级的复发率约为50%，III级的复发率为90%。疾病进展的定义是残余肿瘤的生长或转化为更高级别的肿瘤。我们回顾了文献，总结了目前对脑膜瘤的认识，可用的治疗策略和正在进行的临床试验。风险因素脑膜瘤的一个公认的危险因素是对头颅的电离辐射，据报道其风险从6倍到10倍。辐射诱发的脑膜瘤通常是多发性的，并且倾向于具有进袭性（aggressive）行为。性激素被认为是发生脑膜瘤的其他危险因素，因为女性的青春期后疾病发病率增加(2:1比男性)，而在生殖时期的比例更高(约3:1)。尽管已经进行了不同的研究来证实这种风险关联，但这些假定的风险因素并没有明确的证据。吸烟、糖尿病、高血压和使用手机也作为危险因素被调查，但结果不确定。Li Fraumeni（译者注：遗传性肿瘤综合征，呈常染色体显性遗传，以乳腺癌（女性绝经前乳腺癌）、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等高肿瘤发病风险为特征）、Gorlin（译者注：痣样基底细胞癌综合征）、Cowden（译者注：多发性错构瘤综合征）和von Hippel Lindau综合征（译者注：为包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变的多器官肿瘤综合征）、多发性内分泌瘤1型特别是神经纤维瘤病2型(NF2)可决定脑膜瘤的发生；与这些疾病相关的肿瘤通常是多发的，且多发生在儿童。临床特征大多数脑膜瘤没有症状，是偶然发现的。无临床表现，症状一般取决于所处位置。通常，这些肿瘤生长缓慢，很少浸润。它们可表现为局灶性神经症状(包括颅神经)的肿块占位效应、(全身性或部分性)癫痫发作和颅内压增加，可引起头痛。影像学特点在计算机断层扫描上，肿瘤内钙化伴骨质增生和颅骨重塑均可出现。脑膜瘤的诊断基础是MRI，脑膜瘤通常表现为边界清楚、强化均匀的硬脑膜病变。良性脑膜瘤有一个增厚的，增强的硬脑膜尾部。这种放射影像学特征也可出现在转移瘤、淋巴瘤或血管外皮细胞瘤中，从而使诊断具有挑战性。其他鉴别诊断包括其他累及硬脑膜或硬脑膜下间隙的肿瘤、炎症或感染性疾病，如其他肿瘤的转移、浆细胞瘤、淋巴瘤、孤立性纤维瘤、胶质肉瘤、结节病、肉芽肿病和结核病。瘤周水肿(T2和T2液体衰减反转恢复[FLAIR]成像)不常见，但可出现在分泌性脑膜瘤中。良性和恶性脑膜瘤均可见中央坏死(T1低信号，无强化)。MRI不仅可以用于诊断和监测脑膜瘤，还可以让临床医生区分手术治疗的脑膜瘤复发与治疗相关的影像学改变，如硬脑膜增厚。磁共振波谱显示，与正常脑组织相比，N -乙酰天门冬氨酸和肌酐峰降低，胆碱和丙氨酸峰升高。在不典型脑膜瘤中可见典型的坏死组织乳酸峰。近年来，放射影像组学在脑膜瘤中的作用得到研究。放射影像组学包括定量放射学特征与肿瘤的病理和分子特征的相关性。这种新方法具有以一种非侵袭性的方式增加对肿瘤的分子知识的潜力，这对因为肿瘤的位置很难接近的肿瘤是有益的。多项研究表明，放射影像组学在预测脑膜瘤的病理分级、亚型、复发和脑侵袭方面具有潜在的作用，也有助于鉴别诊断。例如，一项对175例脑膜瘤患者(其中103例为低级别，72例为高级别)的研究显示，12例MRI影像学特征与组织病理学级别之间存在很强的相关性。此外，Laukamp等分析了46例I级脑膜瘤和25例II级脑膜瘤的MRI数据(T1加权/ T2加权、T1加权对比增强、液体衰减反转恢复、弥散加权成像、表观弥散系数)。该研究结果表明，四种影像组学特征(FLAIR-形态圆度[shape roundness]、FLAIR/T1CE群集阴影[cluster shades]灰度、DWI/ADC灰度变异性、FLAIR/T1CE灰度能量)对肿瘤高分级有较强的预测价值。此外，一项对1728例I、II和III级脑膜瘤患者的多中心研究表明，16项临床放射学特征对脑膜瘤的脑侵袭风险预测具有高度敏感性。脑膜瘤放射影像组学的发展在临床实践中具有重要意义，考虑到影像学特征在深化肿瘤生物学和病理学知识方面的潜在作用，以及潜在的预后或预测意义。PET在临床实践中没有用处，但有证据表明68镓标记的生长抑素受体类似物(68Ga-DOTATATE)在检测放射脑膜瘤复发中具有诊断作用。对于颅底脑膜瘤，18-氟乙基酪氨酸PET可以帮助诊断，但不能提供组织学的信息。此外，通过α-[(11)C]-甲基- l-色氨酸PET进行色氨酸代谢已被评估为预测脑膜瘤级别。组织病理学WHO2016年的分类对不同级别的脑膜瘤进行了区分，如表1所示。I级脑膜瘤可以表现出一系列不同的组织学模式，可以类似其他肿瘤。这些变异包括:脑膜上皮性和纤维性(这是最常见的)，移行性，砂粒体性，血管瘤性，微囊性，分泌性，富淋巴浆细胞性和化生性（meningothelial and fibrous (which are the most frequent), transitional, psammomatous, angiomatous, microcystic,secretory, lymphoplasmacyte rich and metaplastic）。不典型脑膜瘤(II级)有清晰的细胞和脉络膜组织学，而间变/恶性脑膜瘤(III级)有乳头状或横纹肌样组织学（papillary or rhabdoid histology）。脑膜瘤的免疫组化标记物有上皮膜抗原（epithelialmembrane antigen）、生长抑素受体2A、孕激素受体(存在于70 - 80%的患者中)和雌激素受体(存在于约5 - 30%的患者中)。表1 脑膜瘤频率和WHO 分级标准WHO分级频率（%）说明I级80-85有丝分裂率<每10倍高倍镜视野下4个）无脑部侵袭II级不典型15-20有丝分裂率每10倍高倍镜视野下4-19个或脑部侵袭或≧5分之3特定组织学特点；-自发性或区域性坏死-无模式片样生长-核仁突显-富细胞性-小细胞伴核-细胞质比率高III级间变恶性1-2有丝分裂率>每10高倍镜视野下20个或乳突状或横纹肌样组织学HPF：高倍镜视野

分子改变基因组分析已经确定了四个相互排斥的可能驱动脑膜瘤发展的途径:·(通过SMO、SUFU或PRKAR1A突变)增加hedgehog信号通路·(通过KLF4突变或PI3K通路激活)TRAF7·POLR2A突变·其他较少见的突变主要的分子变化及其特征如表2所示。表2.脑膜瘤的分子改变和其临床特点基因分子改变和通路常见组织学亚型临床意义SMO·Leu412Phe和Trp535Leu突变·PI3K-AKT-mTOR通路的激活·基因组稳定性多个病原变异·比较常见·位于颅底AKT1·p.Glu17Lys突变·PI3K-AKT-mTOR通路的激活·基因组稳定性多个病原变异比较常见脊柱和颅底I级内皮型脑膜瘤TRAF7·WD40域突变·JUN N端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK）信号分泌性脑膜瘤·高达25%的I级和II级脑膜瘤·位于颅底前部和中部内侧KLF4·与TRAF7突变共现率高·致癌激活和肿瘤抑制分泌性脑膜瘤·高达一半为NF2未突变脑膜瘤·中部和外侧颅底POLR2A·p.Gln403Lys突变·p.Leu438 His439缺失脑膜上皮型·位于鞍结节NF2·22q12染色体缺失·基因组不稳定性纤维母细胞瘤/过渡脑膜瘤·位于半球·经常多个·较大的死亡风险BAP1多个突变横纹肌样III级脑膜瘤·早期肿瘤复发表观遗传系数KDM5C、KDM6A、SMARCB1、EZH2突变·多致病变异·高级别脑膜瘤(EZH2)·10%的非nf2脑膜瘤·EZH2突变与进袭性相关CDKN2A·体细胞突变和纯合子损失·间变脑膜瘤·复发风险较高

最近的研究努力已确定预后标志物的复发。其中，TERT启动子突变从未在新生不典型性脑膜瘤中观察到，但在I级原发肿瘤进展的继发性不典型性脑膜瘤中已被发现。此外，在切除的不典型脑膜瘤患者中，总拷贝数畸变(如单倍体22、1p缺失、6q缺失、18q缺失和单倍体14)与复发风险相关，因此可以作为指导辅助放疗所使用的工具。Sahm等人基于DNA甲基化分析确定了6个脑膜瘤亚类，它们具有不同的突变、细胞遗传学、组织学和基因表达模式，且复发风险不同。A组由4个甲基化级别(MC) MC benign（良性）-1 (n = 113)、MC benign-2 (n = 118)、MC benign-3 (n = 73)和MC intermedi（中度）- A (n = 105)组成，B组由MC intermedi- B (n = 47)和MC malignant（恶性） (n = 41)组成。在无进展生存(PFS)预测方面，这些甲基化亚类的分类证明优于WHO分级。WHO I级MC中间组患者预后较仅按组织学分级为I级的患者差，预后与WHO II级患者相似。II级MC良性患者预后优于WHO II级患者。类似地，Olar等人发现64-CpG基因位点甲基化预测因子与不同的复发风险相关，特别地，患者被分为两个甲基化亚组:一个是临床有利的亚组，有98个高甲基化CpG基因座，中位无复发生存期(RFS)未达到(范围0.27-16.6年)，另一个是临床不利的亚组，有185个高甲基化CpG基因座，中位无复发生存期(RFS)为12.07年(范围0.31-17.61年)。在最近的一项研究中，Nassiri等人开发了一种结合DNA甲基化谱和临床因素预测肿瘤复发和随后选择可受益于辅助放疗的患者的列线图。诺氏图采用了组织病理分级、切除范围和拷贝数改变负担等临床因素。根据3个验证队列中的5年甲基组预测指标，患者被分为低风险组和高风险组:高风险组的中位RFS分别为2.1、8.1和4.2年，而低风险组的中位PFS未达到、未达到和7.2年。手术对于偶然发生的无症状脑膜瘤，放射影像监测是一种合适的策略，而对于生长的和有症状的肿瘤，标准的护理仍是手术方法。肿瘤的位置影响手术根治性，在脑组织受侵袭或血管受累的情况下，根治性可能受到限制。肿瘤切除后，用补片（patch）代替硬脑膜。在可能代表复发部位的骨受累的情况下，这些部位必须被切除。切除范围采用Simpson分级，分为5个等级:1. 完全切除，伴硬脑膜和骨切除2. 大体全切除伴硬脑膜凝固3. 肉眼切除，不伴硬脑膜切除或凝固4. 次全切除5. 活检大体全切除后5年复发率，I级的为7 23%，II级的为50-55%，III级的为72-78%。当存在残余病变时，复发的风险更高，这通常发生在脑膜瘤的局限性限制了根治性手术方法时。遗憾的是，脑外科手术可能导致神经、神经认知和功能方面的后果，限制了这些患者的生活质量。另一个需要考虑的因素是肿瘤的定位，因为切除术是基于切除颅骨暴露肿瘤。新的外科技术包括内镜入路、图像引导手术、神经监测或术中导航和光学系统的使用，使术中可视化更广泛。经鼻内镜入路已被用于治疗局限于嗅沟、蝶平面和结节的脑膜瘤。随着红外技术等新型成像技术以及术中吲哚菁绿血管造影的应用，肿瘤血管关系的可视化得到了增强。在神经外科的技术进步中，高清外视镜系统也很引人注目。它们包括基于望远镜的可视化工具，允许临床医生获得大焦距、宽视野的高质量视频图像，可能有助于脊柱脑膜瘤的治疗。放射治疗对于手术无法治疗的脑膜瘤，放射治疗是控制局部生长的有效选择，但在缓解症状方面不如手术有效，且不能提供组织学诊断。不同的放疗方法可用于手术切除后的辅助治疗或治疗疾病复发:外放射放疗(EBRT)和单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)。单次分割SRS通常用于直径<30毫米，且不邻近辐射敏感结构的脑膜瘤 。在>10 mm3的肿瘤中使用多次分割SRS技术，最多可使用5次分割，可能是由于治疗之间正常组织有修复的可能性，可以降低并发症(特别是脑水肿和坏死)发生率。在II级脑膜瘤复发或辅助治疗的情况下，SRS治疗与5年无进展生存率(PFS)为58-83%相关。据报道，对于III级脑膜瘤复发或辅助治疗，使用中位剂量为14Gy的SRS治疗可使5年无进展生存率达到57%。对于脑侵袭性脑膜瘤，EBRT有利于维持较大的放射野，防止局部复发。目前，由于缺乏III期随机对照试验，对于脑膜瘤的放疗剂量、分割和时机尚未达成共识。术后辅助放疗的目的是降低复发风险和改善局部控制。WHO I级脑膜瘤根治性切除可避免辅助放疗，但在不完全切除的患者中，如在高风险区域如海绵窦，或如果后续不可能进行补救性全切除术，可建议使用约50Gy的剂量辅助放疗。在II级脑膜瘤中，辅助放疗的作用仍有争议，但在不完全切除的患者中可以考虑辅助放疗。III级脑膜瘤切除术后复发风险较高，因此术后高剂量放疗是治疗标准，与改善局部控制相关。在III级脑膜瘤中，EBRT辅助治疗的5年PFS获益率为15-80%，但在复发性疾病中没有相关报道。II - III级脑膜瘤的放疗剂量应为54-60 Gy，在5-6周中每日分割。合作组试验NRG/RTOG 0539 (NCT00895622)前瞻性地测试了辅助EBRT的作用，主要终点为3年无进展生存期。纳入的患者根据肿瘤WHO分级和残留疾病分为3类风险。低风险患者，包括I级脑膜瘤，全切除术(Simpson 1-3级)或次全切除术(4-5级)，仅随访观察，初步RFS为86%。次全切除术患者的复发率(40%)高于全切除术患者(5年8.6%)。这些数据证实，大体完切除术的I级脑膜瘤可以避免放射治疗。中度风险患者包括复发的I级或新诊断的大体全切除的II级脑膜瘤。这些患者分别接受54 Gy剂量的补救性放疗或辅助EBRT治疗。放疗相关的3年精算局部失败率为4.1%，3年总体生存率为96%，无3级毒性。基于这一获益，推荐在复发的I级脑膜瘤中使用EBRT。高风险患者包括新诊断或复发的任何切除范围的III级脑膜瘤，复发的任何切除范围的II级肿瘤，或新诊断的次全切除的II级脑膜瘤。治疗包括调强放疗(IMRT)，同时采用综合增强技术(60 Gy高剂量和54 Gy低剂量30次分割)。IMRT (60 Gy/30)治疗的3年无进展生存期为58.8%，急性和晚期不良事件仅限于1 - 3级，但有一个5级事件(坏死相关事件)。这些结果支持对高风险脑膜瘤进行术后调强放疗。在切除的II级脑膜瘤中进行的前瞻性随机试验(ROAM/EORTC-1308；ISRCTN71502099)比较了放疗和切除后主动监测的应用。脑膜瘤不再使用放射性125I粒子近距离放射治疗（Brachytherapy）。综上所述，对于初诊根治性切除的I级脑膜瘤，不建议进行辅助放疗，但对于次全或部分切除的病例，尤其是重要结构附近的病变，可考虑进行辅助放疗。SRS治疗和EBRT都与改进和持久的局部控制有关。对于小脑膜瘤(直径<3cm或体积<10cm3)，边缘清晰，距重要中枢神经系统结构足够远的患者，首选SRS治疗。对II级脑膜瘤行辅助放射治疗仍有不清楚的角色,但特别是病变重要功能区的大体全切除术后、次全或部分切除术后或复发性疾病，可以使用SRS治疗来达到局部控制替代观察,,而EBRT的作用更具争议。一些研究推荐T，特别是当手术不能根治性时不管切除范围如何行EBR。相反，其他研究并没有显示辅助EBRT的生存获益。对III级脑膜瘤，无论切除范围如何，术后推荐EBRT和SRS治疗。对于复发性疾病，单独或手术切除后的补救性放疗是一种可行的选择。NRG BN003 (NCT03180268)正在试验对新诊断的III级脑膜瘤使用54 Gy的辅助放疗。正在进行的脑膜瘤放射治疗临床试验列于表3。

系统性全身治疗脑膜瘤的全身治疗仍在很大程度上是实验性的，考虑到疗效方面的有限结果，它保留在不适合手术或放疗的复发/进展性疾病的患者中。目前没有明确的关于标准医疗的证据,对临床试验中登出的建议在疾病进展的情况下,定义为病情稳定或增加类固醇治疗6个月病变直径垂直径线增加15%,或者出现新的病变。关于治疗效果的最佳终点一直存在很大的争论。一项对包括手术和放射治疗难治性脑膜瘤的各种治疗方案在内的47篇文献的荟萃分析确定了药物治疗试验的终点为6个月无进展生存期（PFS）。另一个合适的终点是6个月无进展生存期和影像学反应的结合。一些化合物已经在回顾性系列研究和小型前瞻性研究中进行了研究(见表4)，如IFN-α、生长抑素类似物(pasireotide[帕瑞肽]和octreotide [奥曲肽])， VEGF/VEGFR抑制剂，EGFR抑制剂(厄洛替尼和吉非替尼[erlotinib and gefitinib])，伊马替尼[imatinib]，米非司酮和化疗(羟基脲[hydroxyurea]、替莫唑胺[temozolomide]、伊立替康[irinotecan]和曲贝替丁[trabectedin])。细胞毒性化疗的疗效有限，不推荐使用。脑膜瘤是一种富血管性肿瘤伴内皮生长因子（VEGF ）表达的上调，这引发对抗血管生成药物的研究，如贝伐单抗(一种抗VEGF的单克隆抗体)、舒尼替尼([sunitinib]一种抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)和已在II期试验中得到测试的瓦他兰尼[vatalanib]。(表4)。

考虑到脑膜瘤所携带的分子改变，已经测试了几种靶向药物。50%的散发脑膜瘤中发现NF2失活；该基因通过负调控mTORC1和正调控mTORC2与mTOR通路相互作用。因此，NF2失活导致mTORC1过表达；因此，mTOR抑制剂，如依维莫司联合奥曲肽或贝伐单抗，已被研究用于脑膜瘤的治疗。此外，vistusertib (AZD2014)是mTORC1和mTORC2的双重抑制剂，在复发性和进行性脑膜瘤的临床前研究中显示了很好的结果。识别脑膜瘤中生长抑素受体带来了对这些肿瘤中生长抑素类似物的评价。尽管这些化合物在复发性、不可切除的脑膜瘤患者中的抗肿瘤活性有良好的初步证据，但后续试验并没有证实明显的临床获益。奥曲肽具有抗增殖作用，不诱导脑膜瘤细胞凋亡，其活性主要导致肿瘤生长减缓，而不是肿瘤收缩。肽受体放射性核素疗法将放射性同位素(如90Y-和177Lu-DOTATOC)与生长抑素受体类似物连接起来，已在一项II期试验中在进行性脑膜瘤中进行了试验，大多数患者的病情稳定。结论脑膜瘤是一种早期诊断困难、偶然发现的肿瘤，但并不一定是良性的。根据初始主要的切除术的级别和范围，有多种治疗方法，包括手术和不同的放疗方法，但没有明确的医疗标准。未来前瞻脑膜瘤的治疗仍存在一些未解决的问题。对这种肿瘤所携带的基因改变的不断扩展的知识使新的治疗策略的实验成为可能。对全身系统疗法的使用没有定义；对一些药物进行了研究，但疗效有限。一些放射治疗和/或全身治疗的临床试验正在进行中，以改善对该肿瘤的治疗，建议纳入临床试验。脑膜瘤中正在测试的新型药物包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors）。目前正在进行两项试验:NCT01324635 (帕比司他panobinostat联合放疗[RT])和NCT02282917 (AR-42)。对免疫检查点抑制剂也正在脑膜瘤中进行评估。特别是，纳武单抗（nivolumab） (NCT02648997)、派姆单抗（pembrolizumab） (NCT03279692和NCT03016091)和avelumab联合质子放疗(NCT03267836)正在研究中。其他研究也在分析MEK抑制剂司美替尼（selumetinib ）(NCT03095248)和CDK-p16-Rb抑制剂瑞博西尼（ribociclib ）(NCT02933736)的疗效。考虑到有希望的临床前结果，mTORC1和mTORC2双抑制剂vistusertib目前正在两个II期临床试验中进行评估(NCT03071874:招募中;NCT02831257，正在开展，不招募)。此外，一些正在进行的试验正在测试使用肽受体放射性核素治疗脑膜瘤(NCT03971461, NCT04082520, NCT03273712)。正在进行的脑膜瘤全身治疗的临床试验见表5。