中国炎症性肠病研究40年(1980-2020)
中华消化杂志, 2021, 41(9) : 577-581. 陈旻湖, 毛仁.
中国炎症性肠病(IBD)的临床诊疗与研究工作起步晚于西方国家。近年来，我国IBD发病率和患病率逐渐上升。与此同时，IBD的研究方法和诊疗手段也日新月异。在各位同道的努力下，我国IBD的诊疗能力和研究水平显著提高，成就有目共睹。基于《中华消化杂志》创刊40年来刊登的文献，本文简要回顾了我国IBD领域在过去40年内的发展和取得的成绩。根据时间轴将此发展过程划分为3个阶段，在总结过去的同时，对未来进行展望。
回眸中国炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)研究领域过去40年来的发展历程，毫无疑问，每一次前进都令人喜悦，而进步背后的筚路蓝缕也着实让人嗟叹，好在'功夫不负有心人'，经过几代人焚膏继晷的努力，我国IBD事业终于有了长足的进步。
以时间为纵轴来回顾这40年，可以看到无论在IBD的临床诊疗还是研究方面，都经历了相似的发展历程。从最初无比艰辛的'黑夜中摸索'模式，即IBD 1.0时代(1980至2000年)，进入以'规范化、体系化'为标签的IBD 2.0时代(2001至2019年)。此后，IBD多学科协作模式遍地开花，而IBD规范化诊疗的星星之火也以燎原之势在各级医疗机构中迅速发展。2020年对于很多国家是载入史册的特殊年份，于中国亦是如此。一方面，多个IBD新型生物制剂相继在中国获批并进入临床应用，无数患者因此获益。另一方面，在IBD研究的世界舞台上，'中国声音'日益响亮。在我国研究者牵头开展的国际多中心临床研究中，本土原研药开始在国际IBD舞台亮相，开启了从跟跑到并跑的时代。由此，中国IBD 3.0时代(2020年至今)揭开了序幕。
以疾病治疗和研究为横轴，可以看到在IBD 1.0时代，囿于IBD流行病学的特点，中国IBD研究略显落后。在IBD 2.0时代，国内医师努力汲取IBD国际潮流中的养分，奋力追赶，使中国IBD事业与国际的差距逐渐缩小。至IBD 3.0时代，在充分利用自身优势的基础上，中国的IBD事业发展更为迅猛，脚步也日趋稳健，相较IBD研究领域处于领先地位的某些团体和国家，我国已可望其项背，领先和超越指日可待。
据文献考证，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的病例最早见于18世纪，当时已有英国王室成员饱受该病困扰。然而，直至1859年，英国Samuel Wilks医师首次报道后，UC这一概念才被正式提出[1]。1932年，美国Mountain Sinai医院的外科医师Burrill Bernard Crohn在《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)首次报道了一组特殊病例，由此诞生了'克罗恩病(Crohn′s disease)'这一名称[2]。鉴于缺少文献，我国首例IBD病例的报道时间已无从考证。根据现有资料，推测中国对UC病例的描述最早见于1935年左右，克罗恩病大致在1956年[3,4]。
在当时流行病学特点的大背景下，一段时间内，我国IBD研究屈指可数。尽管如此，早在1981年，《中华消化杂志》编辑部就预见性地组织和刊登了IBD专题座谈[5]。消化届前辈陈国桢、袁世珍、潘国宗、郑家驹、巫协宁等教授克服重重困难，努力开展了一系列研究，报道了UC的内镜表现[6]、UC合并中毒性巨结肠的治疗[7]、IBD的定义与分类[8]、IBD肠黏膜淋巴细胞亚群的研究[9]。
与流行病学规律相吻合，我国克罗恩病研究的起步比UC晚20年。直到2000年，IBD前辈欧阳钦等完成的《克罗恩病肠黏膜匀浆和副结核杆菌接种地鼠的对比研究》[10]才见刊于《中华消化杂志》，解放军第四〇一医院孙春亮等[11]则首次报道了克罗恩病合并阻塞性黄疸的病例。
进入21世纪，随着国民生活方式的改变，中国IBD患者数量与日俱增，我国IBD的临床诊疗与研究工作也进入稳步发展阶段。近5~10年，该领域的新进展已初具'井喷'态势。2001年，在欧阳钦教授等的组织下，我国召开了首次全国IBD学术会议[12]，《对炎症性肠病诊断治疗规范的建议》[13]也于2001年发表于《中华消化杂志》。
2006年，在中华医学会消化病学分会的领导下，IBD协作组正式成立。欧阳钦、胡品津、钱家鸣教授等努力促成了中国IBD领域多项专家共识和指南出台，包括《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007年，济南)》[14]《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年，广州)》[15]《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》[16]。这些指南的发布和推广，对规范和提高我国IBD的临床诊治水平具有重要意义。
以流行病学为着眼点，我国IBD学者开展了一系列研究工作。夏冰团队率先在国内开展IBD遗传易感性相关研究，为后续国内临床与基础研究起到了重要的铺垫作用[17,18]。2010年，我国学者开展了前瞻性IBD流行病学调查。相关数据显示，以广东省中山市作为南方城市代表，UC和克罗恩病的发病率分别为2. 05/10万和1.09/10万。以黑龙江省大庆市作为北方城市代表，UC和克罗恩病发病率则低于南方，分别为1.64/10万和0.13/10万。来自中部地区武汉市的数据显示，UC和克罗恩病的发病率分别为1.45/10万和0.51/10万[19,20,21]。
过去10年中，上海刘占举团队在IBD肠道黏膜免疫的基础研究领域做出了重要贡献，其开创性工作和获得的成果得到了国际同行的肯定[22,23,24,25]。广州张玉霞团队利用单细胞转录组测序等技术，揭示了儿童IBD的发病机制，为IBD治疗手段提供新的可能，引起国际瞩目[26]。笔者领衔的IBD团队则在IBD影像学和肠道纤维化领域开展了一系列临床与转化研究，建立了肠道并发症诊断新技术(如腔内超声造影新技术诊断肠瘘)和纤维化定量诊断技术，成果也得到国际同行的认可[27,28,29,30]。
2007年，IFX在我国获批用于克罗恩病的治疗。尽管如此，上市伊始，囿于治疗费用高昂，仅极少数IBD患者能从中获益。近年来，我国通过同步参与国际多中心临床注册研究，以期推动国际创新治疗药物在我国同步上市。另一方面，学界也努力探索适合中国国情的IBD诊治方案。例如，He等[31]通过随访时间长达6年的前瞻性、多中心研究，建立了克罗恩病与肠结核的鉴别诊断流程，将克罗恩病的诊断准确率提高至接近90%；Ye等[32]通过全国多中心研究，探讨了适合国情的IBD生物制剂使用时的结核预防感染方案；Zhu等[33]比较了NUDT15和TPMT基因型在预测我国IBD患者使用巯嘌呤药物时发生白细胞减少症的价值。
IBD是一种慢性疾病，疾病管理和患者健康教育是IBD综合治疗体系中不可或缺的部分。目前，以改善IBD患者生活质量为目标，我国建立了多个IBD患者俱乐部，通过丰富多彩的患者教育活动，很多患者的身心状态得到了显著改善，这为IBD慢病管理模式的进一步优化提供了极大帮助。5月19日是世界IBD日，全国多个城市通过联动形式举办的各种IBD宣传活动已成为世界IBD日的亮丽风景线。陈焰教授创立的中国炎症性肠病基金会(China Crohn′s Colitis Foundation)在美国炎症性肠病基金会(Crohn′s Colitis Foundation of America)运行理念的基础上，因地制宜地形成了符合中国IBD患者特点的运行模式，有力促进了我国IBD患者生活质量的改善[34]。
为进一步提高我国IBD的规范化诊治水平，2018年3月，中华医学会消化病学分会和IBD学组领导成立了中国炎症性肠病诊治质控评估中心(Inflammatory Bowel Disease Quality of Care Center，IBDQCC)。IBDQCC旨在建立适合我国国情的IBD规范化诊治体系。在全国同道的大力支持下，该中心自成立以来已认证60余家高质量IBD区域诊疗中心。2018年，IBDQCC颁布了《中国炎症性肠病诊疗质量评估体系》[35]。2020年，IBD内镜、病理、影像学检查质量控制标准正式发布[36,37,38]。2021年，基层IBD专科医师培训计划公益项目正式启动，该项目计划在未来3年内，为各地基层医院培训约1 000名IBD专病医师，相关培训教材也正在编写中。
多学科团队协作是IBD诊治的核心模式，目前，该模式已在我国IBD中心广泛开展。为进一步促进多学科团队协作模式的规范开展，由吴开春教授牵头制订的IBD多学科诊治共识意见不久将正式公布。相信在这一系列举措的基础上，我国IBD诊治水平会得到整体性提高。
2020年，阿达木单克隆抗体(adalimumab)、维得利珠单克隆抗体(vedolizumab)和乌司奴单克隆抗体(ustekinumab)等生物制剂相继在中国获批并用于IBD治疗。随着这些药物逐渐被列入医保目录，越来越多IBD患者将从中获益。此外，国际IBD领域的主流诊治理念，包括达标治疗(treat-to-target)、严密控制(tight control)、早期干预(early intervention)也在中国IBD临床实践中被接受，这有力推动了生物制剂在中国IBD患者中的应用。与此同时，如何合理、有效、安全地使用各种IBD生物制剂成为当下IBD规范化治疗的新挑战。基于此，我国IBD领域多名专家共同撰写了《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》[39]，为IBD规范化治疗提供了及时可靠的指导。
过去40年中，我国IBD医疗队伍在传承中不断发展壮大。继胡品津和钱家鸣教授分别担任亚洲克罗恩病与结肠炎组织(Asian Organization for Crohn′s and Colitis，AOCC)第3、6任主席后，笔者有幸于2020年接任AOCC主席。2021年AOCC年会将于2021年10月在广州召开。2020年，上海冉志华教授成为第1位当选国际炎症性肠病研究组织(International Organization for Inflammatory Bowel Disease)的中国成员。此外，近年来，国内涌现出一批具有国际化视野的IBD中青年人才，作为IBD人才的后备队伍，他们将承载中国IBD事业的未来。
除积极参与国际多中心临床试验，我国学者也牵头开展了多项国际多中心研究。在笔者领衔开展的全球多中心临床试验中，我国原研药(白细胞介素-6抑制剂和新型Janus激酶抑制剂)的疗效和安全性得到了评价，其初步结果令人鼓舞，相应结果已被收录于2021年美国消化道疾病周前沿研究摘要(late breaking abstract)[40,41]并于会上进行口头交流，以及入选2021年欧洲IBD年会中进行口头报告。基于我国学者的不俗表现和中国IBD研究事业取得的长足进步，近年来中国学者开展的研究也获得了国际重要基金会项目(如美国Helmsley Grant项目)的资助。在IBD的国际舞台上，中国研究者的声音日益洪亮。
过去40年中，国内IBD同行的勠力同心使我国IBD诊疗和科研水平得到显著提高。凡是过往，皆为序章。借用财经作家吴晓波的书名'激荡十年，水大鱼大'来描绘中国IBD事业的未来，笔者认为只要时刻保持清醒的头脑，抓住难得的机遇，奋力而为，中国IBD事业的未来必将是水大鱼大。
我国人口基数大，IBD患者数量日益增加。随着IBD中心的不断建立，IBD数据也将更加庞杂化。在此背景下，消化科医师不但要继续面临如何将数据变成证据的问题，还将面对来自大数据处理和有效数据甄别的严峻挑战。如何通过有效数据分析得出高质量临床证据并最终指导中国的临床实践？欧洲消化道炎症性疾病治疗研究小组(Groupe d′Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives，GETAID)和真实世界研究的'维得利珠单克隆抗体治疗IBD的临床结局(vedolizumab for health outcomes in inflammatory bowel diseases, VICTORY)'范式提供了答案。从数据(data)到证据(evidence)，需要精诚协作的IBD联盟。唯此，IBD领域所取得的进步才能转化治疗结局(outcome)，改善并最终惠及我国的IBD患者。这是新时期IBD医师应有的本事，也是IBD患者的福祉。
纵观历史，医学和生命科学领域的重大突破离不开跨学科融合。人工智能、大数据、多组学、微生态、生物信息学、脑科学、系统生物学等领域的重大进展，为我国未来IBD领域的发展提供了不可多得的机遇。我国消化科医师应继续开拓视野、打开格局，以更加积极的心态拥抱相关学科的进步，促成多学科融合背景下IBD事业的强势发展。
在过去100年中，IBD领域诊治和研究在世界范围内取得全方位进步。即便如此，仍有很多基础性科学问题未得到阐明[42]，例如，微生态和环境因素等在IBD发病中的确切机制是什么？肠外结构如肠系膜脂肪组织在克罗恩病发病中的作用和机制如何？IBD如何避开肠道纤维化这一'魔咒'[43]？如何对IBD进行精准分型，从而指导疗效预测？如何进一步打破现有生物制剂的疗效瓶颈？回答上述科学问题，需要开展系统性的基础研究，需要有足够的耐心，学会与时间做朋友。静待中国学者解决上述重要科学问题，共同努力，推动中国IBD事业的又一轮蓬勃发展。