世界肺癌大会摘要（上）
导读：
EGFR-TKI是无EGFR突变型症状NSCLC脑转移患者的更佳选择
2016年12月4日-7日，第17届世界肺癌大会（WCLC）在奥地利维也纳盛大召开。在当地时间12月6日上午的全体会议中，中国临床肿瘤学会理事长，广东省肺癌研究所所长吴一龙教授报告了埃克替尼对比全脑放疗联合化疗治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者的BRAIN研究（CTONG 1201）结果。
全脑放疗（WBRT）是目前NCCN指南推荐的肺癌脑转移的标准治疗（PFS获益4-6个月）。既往回顾性研究显示：EGFR-TKI吉非替尼用于肺腺癌脑转移治疗有效率达33%，疾病控制率（DCR）为77%。在厄洛替尼CTONG0803临床研究中，总体客观缓解率（ORR）为58.3%，DCR为75%，EGFR突变型脑转移患者的中位无进展生存时间为15.2个月。WBRT和EGFR-TKIs在脑转移患者中的应用有待前瞻性研究证实。吴一龙教授等由此牵头设计实施了BRAIN研究。
研究人员将颅内病灶≥3个、直径＞1cm、伴有EGFR突变、预计生存期大于12周、PS评分0-1（体能状态评分）的NSCLC患者1:1随机分组：
WBI组患者接受的全脑放疗剂量方案为30Gy/3Gy/10分割，联合同步或序贯双药4~6周期化疗；
埃克替尼组患者接受埃克替尼125mg口服，一日三次，直到疾病进展。
如果研究者可以观察到临床获益，那么疾病进展后也可继续使用埃克替尼。允许WBI组患者交叉到埃克替尼组。
主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的颅内无进展生存期（iPFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。通过不良事件（CTCAE v4）评估治疗的安全性和耐受性。
BRAIN研究在全国17个中心将158例病例纳入有效性和安全性分析，WPI组73例，埃克替尼组85例。从基本数据来看，研究中患者的中位年龄58岁，PS评分为1的患者占87.2%，非吸烟患者占70.9%，腺癌患者占96.8%，有症状的脑转移患者占16.5%。
研究主要结果如下图：
图左显示埃克替尼组与WBI组相比，显著改善了脑转移患者的中位iPFS（HR=0.56），分别为10.0 vs 4.8个月。6个月颅内无进展生存率埃克替尼组是72%，WBI组是48%，而12个月颅内无进展生存率则分别是47% vs 43%，埃克替尼组短期疗效更好。图右则显示除PS评分0和EGFR突变状态不明的患者，埃克替尼组相比WBI组iPFS均有获益。这提示EGFR突变状态不明以及脑转症状严重导致PS评分为0的患者可能更适合全脑放疗控制脑转症状。
PFS方面埃克替尼组同样获益大于WBI组，数据如下图：
图左显示埃克替尼组和WBI组PFS分别为6.8 vs 3.4个月，6个月无进展生存率埃克替尼组是55%，WBI组是22%，而12个月颅内无进展生存率则分别是19% vs 9%。图右显示只有EGFR突变状态不明的患者使用埃克替尼没有获益，这提示使用EGFR-TKI前必须确认EGFR的突变状态。
无论颅内还是总体ORR、DCR埃克替尼组均优于WBI组，数据如下图：
埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBI组为40.9%。颅内DCR分别为84.7%和67.1%。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。
安全性方面埃克替尼组常见的不良事件为肝转氨酶升高和皮疹，而WBT组最常见的是血液毒性。数据如下图：
埃克替尼组1-2级治疗相关毒性发生率高于WBI组，3级以上毒性低于WBI组。中位OS方面，埃克替尼组为18.个月，WBI组为20.5个月，没有统计学差异，这可能是因为WBI组进展后可以使用埃克替尼。
综上，没有严重脑转移症状的EGFR突变NSCLC患者使用具备EGFR- TKI对比全脑放疗联合化疗疗效更好，副作用更温和，是更优的选择。
专家点评：
comment
在既往的临床实践中，当NSCLC患者出现脑转移时，往往都是第一时间想到联系放疗科医生，积极做放疗的准备，而忽视了其驱动基因状态及其对应药物是否可以在无需放疗的情况下仍可能为获得很好的治疗效果。BRAIN研究就是为EGFR突变NSCLC多发脑转移（≥3）患者开启了全新的治疗方式——EGFR-TKI在BRAIN研究中各项数据全面优于全脑照射联合化疗。需要注意的是，本研究的纳入标准是多发脑转移，患者至少存在三个影像学诊断的脑转移灶，并且放疗选择的是全脑照射，并不包含临床中已广泛应用多年的伽马刀及近年间新近开展应用的TOMO放疗。所以，对于脑转移数目较少，或经过有经验的放疗医生评估仍可达到颅内病灶长期控制情况的脑转移患者，无须过度解读BRAIN研究结果，只有将临床中可用的治疗方式有机结合起来，方可以为患者争得最大的临床获益。
奥希替尼（AZD9291）治疗EGFR T790M继发性突变NSCLC患者优于化疗
第17届世界肺癌大会（WCLC），维也纳时间12月6日上午的全体会议中，来自美国MD安德森癌症中心的Vassiliki Papadimitrakopoulou教授报告了奥希替尼（AZD9291）对比培美曲塞联合铂类化疗治疗T790M阳性NSCLC的随机III期临床研究（AURA3）结果。
奥希替尼已经被美国FDA批准用于治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，NCCN指南也肯定其二线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的作用，但仍然缺少III期临床对照研究验证其二线疗效优于化疗。AURA3（NCT02151981）正是一项Ⅲ期、开放标签的随机对照研究，在一线EGFR-TKI治疗进展后，EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中，对比奥希替尼和含铂化疗联合培美曲塞的疗效和安全性。
研究入组条件为：年龄≥18岁携带EGFR突变、一线EGFR-TKI治疗后影像学显示疾病进展、组织活检确认为T790M阳性、允许存在无症状或稳定的中枢神经系统（CNS）转移。
研究人员将符合入组条件的患者按2:1比例随机分配进奥希替尼治疗组（80mg，口服，每日一次）或铂类+培美曲塞化疗组（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC5，每三周为一周期，最多六个周期），培美曲塞可作为维持治疗。
研究主要终点为研究者按RECIST v1.1评估的中位无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、中位持续缓解时间（DOR）。通过不良事件（CTCAE v4）评估治疗的安全性和耐受性。
研究共纳入419例患者，其中女性占64%，亚裔占65%，不吸烟者占68%，CNS转移者34%，EGFR外显子19缺失突变者占66%。
结果与铂类-培美曲塞组相比，奥希替尼组患者的中位无进展生存期明显改善（HR=0.30），分别为4.4 vs 10.1个月。
奥希替尼组患者的客观缓解率也明显优于联合化疗组，分别为71%vs 31%；中位缓解持续时间前者为9.7个月，而铂类-培美曲塞组仅为4.1个月。
安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（AEs）在奥希替尼组的发生率为6%，而铂类-培美曲塞化疗组为34%。
最常见的相关不良事件在奥希替尼组为腹泻（29%）和皮疹（28%）；在铂类-培美曲塞化疗组为恶心（47%）及食欲减退（32%）。
AURA3研究结果巩固了奥希替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC的统治地位。
专家点评：
comment
经过了AURA系列前两个研究的惊艳数据的刺激，本次公布的AURA3研究已经接近于审美疲劳了，就好像梁朝伟与刘嘉玲谈了那么多年的恋爱，期间虽然会有小波折，但最后的婚礼只具有仪式作用，并不改变任何事情。EGFR突变患者，一线TKI耐药后出现T790M，奥希替尼各方面数据吊打允许维持治疗的培美曲塞铂二联方案，PARAMOUNT研究作为非鳞癌化疗所能达到的最高代表已经哭晕在厕所。需要记住的是，本研究是关于奥希替尼的研究，不是什么劳什子whatever place产的一串数字那个东西，鬼才会知道那些东西的效果如何。不信的话，大家把自己情况发来，统计看看？
色瑞替尼问鼎ALK阳性NSCLC一线治疗
第17届世界肺癌大会（WCLC），维也纳时间12月6日上午的全体会议中，圣保罗国家癌症研究所的Gilberto De Castro Jr教授，报告了色瑞替尼对比化疗一线治疗ALK重排（ALK+）晚期NSCLC的III期临床研究（ASCEND–4）结果。
色瑞替尼已经被美国FDA批准用于治疗克唑替尼耐药进展或不耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者，疗效较好，副作用较低，那么色瑞替尼能否用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗呢？ASCEND–4研究正是要回答这一疑问。
研究入组要求为未接受过治疗，免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC患者。
研究纳入376名患者，按1:1比例将患者随机分组：
色瑞替尼治疗组（n=189）：色瑞替尼750mg/天，其中有59例存在脑转移；
化疗组（n=187）：培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5-6，四周期后培美曲塞维持治疗。
若化疗组出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组（交叉治疗n=80）。
研究的主要终点是经盲化独立中心评审（BIRC）的中位无进展生存期（PFS），次要终点包括：总生存期（OS）、研究者评估的PFS，客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DOR）、疾病控制力率、治疗起效时间。
目前研究中位随访持续时间19.7个月，研究达到了主要终点：经盲化独立中心评审（BIRC），色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月（HR=0.55），色瑞替尼组中位OS仍未成熟。目前成熟的BIRC数据如下表：
安全性方面色瑞替尼组和化疗组分别有5.3%和11.4%的患者因疑似药物相关的不良事件而中断治疗。色瑞替尼组最常见的副作用为腹泻（84.7%）、恶心（68.8%）、呕吐（66.1%）以及丙氨酸氨基转移酶（60.3%）和天门冬氨酸基转移酶升高（52.9%）。
综上，色瑞替尼一线治疗ALK阳性非鳞NSCLC疗效优于化疗，副作用较化疗温和，而且对颅内病灶疗效同样优异，是ALK阳性NSCLC患者一线治疗的新选择。
专家点评：
comment
关于ALK抑制剂，其实不仅仅是诺华制药色瑞替尼的研究结果值得期待，还有罗氏、辉瑞自己的后续产品、甚至刚刚国内上市好多涨停板的本土贝达药业的产品都是值得期待的。其实期待的不仅仅应该是临床数据，因为克唑替尼的效果已经足够理想了，继续研发的单靶点抑制剂再强也会有天花板效应，毕竟肿瘤的异质性是这类药物的天敌。说远了，不关注临床数据那关注什么？关注他们早点上市啊，辉瑞把ALK当做罕见病来运作，药价高到很多人望而兴叹，So，多来点竞争者，把药价拉下来，普惠大众，不是很好的么？
PD-L1单抗Durvalumab治疗难治性NSCLC的Ⅱ期研究
第17届世界肺癌大会（WCLC），维也纳时间12月7日，来自意大利IRCCS医学中心的Marina Garassino教授报告了Durvalumab在三线及以上治疗局部进展或转移性的EGFR/ALK野生型NSCLC的Ⅱ期研究（ATLANTIC）结果。
接受过2线及以上化疗的难治型NSCLC患者后续治疗选择少，身体状态差，预后不良，PD-1/PD-L1类药物已被证明其对晚期NSCLC患者疗效显著且副作用相对温和。Durvalumab是阿斯利康公司研发的全人源化PD-L1单抗，为评估其治疗难治性NSCLC的疗效和安全性开展了ATLANTIC（NCT02087423）研究，这是一项开放标签的Ⅱ期单臂临床研究，治疗对象为局部进展或转移性ⅢB~IV期NSCLC患者，入组要求PS 评分0或1，既往接受2种及以上化疗方案，至少一个方案包含铂类药物。研究未对既往治疗的数量设定上限。治疗方案为Durvalumab静脉滴注10 mg/kg,每2周1次。
该研究包含3个患者队列。2016WCLC上研究者报告了EGFR/ALK野生型或突变状态未知的两个患者队列的研究结果；队列2包含PD-L1低表达（肿瘤表面PD-L1<25%）患者和PD-L1高表达患者（肿瘤表面PD-L1≥25%）；队列3则是PD-L1超高表达患者（肿瘤表面PD-L1≥90%）。两个队列患者基本状态如下：
队列2 患者265例，中位年龄62岁，PS评分1占67%，鳞癌占21%；平均治疗线程为3.2，60%的患者接受过3线及以上治疗。
队列3 患者68例，中位年龄61岁，PS 评分1占72%，鳞癌占29%；平均治疗线程为2.6，40%的患者接受过3线及以上治疗。
研究主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR），中位持续缓解时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存（OS）和安全性。截止到2016年6月3日，研究结果如下表：
在队列2中，对于PD-L1≥25%的患者鳞癌或非鳞癌ORR相近。
安全性方面，低级别的不良事件最常见，可通过延迟治疗和（或）免疫抑制干预解决。3级及以上的治疗相关不良事件在队列2发生率为8.3%，而在队列3为17.6%。2.7%的患者因治疗相关不良事件终止治疗。
接受过多线治疗的难治性NSCLC患者预后不良，而Durvalumab治疗这类患者疗效确切，一旦出现缓解，缓解持续时间在1年以上，这对于难治性NSCLC患者来说难能可贵，而PD-L1极高表达患者的疗效更加显著，客观缓解率达到30.9%。Durvalumab耐受性可管理，该研究结果与其他抗PD-1/PD-L1抗体在转移复发性NSCLC中的表现相一致，相关后续临床研究结果值得期待。
专家点评：
comment
AZ的这款单抗总是跟在两位大哥的后面，做啥都赶不上热乎的。本研究初步看起来依然还是那熟悉的味道：很可怜的PFS、ORR，DOR长于中位OS，只是看到了人家KN024优选了PD-L1≥50%以上的患者，发了新英格兰，获得了NCCN的一线推荐，寻思着做到极限，把PD-L1≥90%的患者筛选出来，溜溜自家的PD-1抗体效果到底如何，结果吗，有点像《蒙面唱将猜猜猜》里的“最后一只恐龙”，其实歌唱的不见得多么好，只是身份具有神秘性，别无其他。Durvalumab治疗PD-L1≥90%的患者，效果并不足够打动大家，当然也不能说Durvalumab没那么好，也不能说PD-L1的表达具备那么好的疗效预测作用。数据好，才是真的好，AZ需要加油了，能不能设计个让人眼前一亮的研究？再有，PD-L1≥90%?我怎么不太觉得这部分患者能占到本研究中的那种比例呢？哪位患者是≥90%，我们看看结果是啥样子的？
========版权声明========