上篇：“EGFR基因突变的治疗及耐药后的方案应对”之专家答疑整理
2019年4月21日，肺腾邀请到了美国加州大学尔湾医学院的朱维佳教授及吴世康教授为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
朱维佳教授
嘉宾简介：
美国加州大学尔湾医学院临床医学助理教授
美国新泽西医科与牙科大学分子病理与免疫学博士
工作于赵氏家族综合癌症中心（美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心）
主要研究方向：
肺癌的靶向治疗
肺癌的靶向治疗对罕见驱动突变的疗效
肺癌患者标准EGFR或ALK抑制剂治疗后的耐药机制等
朱维佳教授是许多临床试验的主要研究者（PI）
吴世康教授
嘉宾简介：
美国加州大学尔湾医学院健康科学临床教授
工作于赵氏家族综合癌症中心（美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心）
主要经历：
《Lung Cancer: Targets and Therapy》主编
《Journal of Thoracic Oncology》副主编
曾作为主要研究医生参与了克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼等重磅肺癌药物的研究与临床
吴世康教授是许多药物临床试验的主要研究者（PI）
讲解整理
今天的内容是关于EGFR基因突变患者的治疗方案及耐药后的治疗方案。
EGFR基因突变是在2004年被发现的，目前美国有5个针对EGFR基因突变的靶向药被FDA批准，其中有两个一代药物厄洛替尼、吉非替尼，两个二代药物阿法替尼、达克替尼，一个三代药物奥希替尼。
EGFR基因突变在肺癌患者中突变频率最高，且患者大多为腺癌。但在少数的鳞癌，尤其是不吸烟的鳞癌患者身上也可以找到EGFR基因突变。在腺癌患者中，这一突变频率在白种人中是10%-20%左右，但在亚裔人群中是50%-60%左右。
当患者，尤其是不吸烟的患者确诊肺癌时，临床上一般建议进行一个全面的基因检测，寻找基因突变。
在EGFR基因突变中有2个敏感型的基因突变，一个是EGFR 19外显子缺失突变，占45%左右，另一个是EGFR 21号外显子L858R突变，占40%左右。
另外在美国，针对3个EGFR不常见的基因突变L861Q、G719X、S768I，阿法替尼有用药指征。
还有一部分的EGFR/HER2基因突变患者是20号外显子插入突变，他们大多数对传统的EGFR靶向药不敏感。现在临床上有许多试验是针对这部分患者的，目前在加州大学尔湾医学院，我手下有4个这样的临床试验，包括波齐替尼、哌罗替尼、TAK788、Tarloxotinib都是针对这部分患者的。
谈到治疗的敏感性，大部分临床试验显示，对于常见的EGFR基因突变，一代和二代靶向药的中位PFS比化疗要长，一般是11个月左右，其中达克替尼是唯一一个在总生存期（OS）上也有临床获益的。
LUX-LUNG是针对阿法替尼对比化疗疗效的系列临床试验，LUX-LUNG3和LUX-LUNG6两个试验曾提到过EGFR 19号外显子插入突变的治疗效果比L858R突变更好，其他的试验并没有得到这个结果，所以临床上对EGFR19号外显子插入突变是否治疗效果更好还有争议。
FLAURA是针对奥希替尼和一代靶向药物疗效对比的试验，在这个试验中，奥希替尼的中位PFS是18.9个月，而一代靶向药物的中位PFS为 10.2个月，同时，奥希替尼的药物毒性比一代靶向药小一些，对脑转移的控制也更好，因此，目前在美国，奥希替尼基本已经被作为一线使用。
对于EGFR靶向药耐药后的治疗方案，如果患者在使用一代、二代靶向药，在耐药后建议一定要去做一个基因检测找寻耐药机制。一般在使用一代、二代靶向药的情况下，有50%-60%的可能会产生T790M耐药突变，这时临床上就可以使用三代靶向药奥希替尼。
如果在一代、二代靶向药耐药后使用了奥希替尼或者一开始就用了奥希替尼产生了耐药，对这部分患者，也建议做基因检测找耐药机制。
存在的耐药机制有很多，临床上30%的的耐药机制是产生了C797S耐药突变，如果出现C797S耐药突变，目前临床上还没有一个被FDA批准使用的靶向药物，尤其是对顺式C797S耐药突变。
一般如果没有临床试验，治疗方案会转化成化疗或考虑奥希替尼联合化疗，值得一提的是，J&J有个药物在做临床试验，C797S耐药突变的患者也可能会被纳入这个试验。
除了C797S耐药突变，其他的耐药机制也有很多，包括MET扩增、HER2扩增、EGFR扩增、BRAF突变等，甚至还会出现小细胞肺癌的转化。
在极少数患者中会找到其他基因的重排/融合，包括FGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、EGFR等基因的重排/融合。
这类患者如果能找到之前的EGFR基因突变，又有新的基因重排/融合，临床上会考虑两种靶向药，一种是针对之前的EGFR基因突变的奥希替尼（毒性小），另一种是针对新的重排/融合基因的靶向药，我们发表过一篇文章，在EGFR突变患者身上又找到了ALK重排，治疗方案就改成了奥希替尼联合阿来替尼（阿来替尼是ALK抑制剂），临床效果非常显著。
但大部分患者通过基因检测如果找不到耐药机制，会建议采用化疗，这针对的是耐药后疾病进展快速的患者。
小部分患者进展缓慢，只有骨转移或其他转移且可以切除或放疗，临床上还是建议使用之前的靶向药进行密切随访，但如果进展快速，治疗方案就要改变。
如果改为化疗，这也并不是治疗指南，我们这边的临床一般会使用化疗联合原先的靶向药物，尤其是对有脑转移的患者，考虑到化疗对脑转移的控制可能不太好，可能会使用卡铂+培美联合奥希替尼。
免疫治疗是现在家喻户晓的治疗方案，但大部分有靶点的患者对免疫治疗的疗效并不是很好，所以免疫治疗不会考虑在一线、二线使用，也不会结合EGFR的靶向药物联合使用，两者联合的毒性，尤其是肺炎的毒性会高很多。
免疫制剂一般会考虑和化疗联合，如KEYNOTE189试验，但使用这个方案会考虑停用EGFR的靶向治疗药物，EGFR突变患者对免疫治疗的效果究竟好不好，还有争议。
我目前在临床上有一个试验（KEYNOTE789），就是在EGFR突变患者产生靶向药耐药后，让患者随机入组，一组是卡铂+培美，一组是卡铂+培美+帕博利珠单抗，就是KEYNOTE189的治疗方案。
总体而言，有靶点的患者的生物学特征与吸烟患者的生物学特征是有差异的，所以免疫制剂一般对有靶点的患者的效果并不是特别好，临床上也告诫大家千万不要盲目使用免疫制剂，同时也建议不要把免疫制剂与靶向药物联合使用。
答疑部分
病友“翟*元”提问：
Osimertinib（奥希替尼，9291）耐药之后还有什么办法？必须要走放疗和化疗的路吗？
答：可能大部分患者都会有这样的疑问。
在临床上，首先要区别耐药后的疾病进展是否比较凶险，如果临床上疾病进展很缓慢，比如只有几处骨转移，没有很大的症状或有其他转移灶可以使用放疗，甚至手术摘除，临床上甚至可以考虑使用之前的奥希替尼。
但如果疾病进展凶险，基本上是一定要换药的，但换药前建议一定要做一个基因检测，可以先做一个外周血的基因检测，再可以考虑对转移灶进行穿刺，找寻耐药机制。一般患者在发生转移后需要考虑重新做一个PET-CT、脑核磁了解全身的疾病状况。
根据基因检测结果，之前也提过，有30%的患者可能会产生C797S耐药突变，对此，目前并没有很好的药物治疗。临床上可能会考虑化疗。个人意见，我认为目前临床上很多患者对化疗非常恐惧，尤其是之前使用过靶向治疗的患者，但其实卡铂、培美等化疗药物的毒性并不是很高，很多患者完全可以一边工作一边化疗，至少我临床上很多患者都能耐受住化疗的副作用。
临床上，刚才也提到过，J&J现在有一个临床试验 (JNJ-372)，是一个针对EGFR、C-MET的临床试验。目前我对这个临床比较看好，希望这个药物能对奥希替尼耐药的患者有效，但目前它的临床试验还在早期阶段。
如果患者找到了耐药机制，如MET扩增，可以考虑奥希替尼联合克唑替尼。如果是其他耐药机制，如HER2扩增、BRAF突变，也可以考虑联合用药。
临床上也发现过这样的病例，在耐药的患者中，有很小的一部分患者在基因检测中发现了新的基因的重组/融合，可以考虑奥希替尼联合针对新基因重组/融合的靶向药物。
还有如果临床疾病进展凶险，还要考虑到小细胞肺癌的转化，对此需要立即进行化疗。
总之，现在期待制药公司能够开发第四代针对EGFR的靶向药，尤其是针对C797S耐药突变的靶向药。因为在这一方面，真的有很多患者在耐药后没有其他新的靶向药使用，也有大部分患者不得不进行化疗。
但我们临床上也有很多患者会使用化疗联合奥希替尼，尤其对于有脑转的患者，也是考虑到化疗对脑转的控制不是很好，这并不是治疗指南，但我们的临床上很多患者这样联合使用。
吴教授补充：刚才提到的J&J的针对EGFR的临床试验（JNJ-372），将在中国8个地方设立临床试验点，分别是：北京肿瘤医院（北京）、北京大学第三医院（北京）、吉林省肿瘤医院（长春）、四川省肿瘤医院（成都）、重庆市肿瘤医院（重庆）、广东省人民医院（广州）、江苏省肿瘤医院（南京）、浙江省肿瘤医院（杭州）
病友提问：
患者之前参加过艾氟替尼（AST2818）临床试验，现在耐药了，还可以参加其它的临床试验吗？临床试验可以多次参加吗？
答：这个问题问的比较广。与第一问有相似之处，首先看疾病进展的是否凶险，有些临床试验是在患者耐药后还可以继续使用临床试验药物的，只要临床上还存在一定的治疗效果，这个要看你参与的临床试验来决定。其次，也是耐药后强烈建议要做基因检测，找耐药机制。
而事实上在这方面，目前这样的临床试验还是比较少的，之前说的J&J的临床试验是纳入EGFR耐药的患者，有待开展参加。很多的临床试验需要多去询问沟通，看是否符合入组标准。
我个人认为最关键的还是不要盲目加入临床试验，化疗目前也是一个不错的治疗方案。
病友“危*.叶”+“以诚交友”提问：
靶向治疗已缓慢耐药了，目前身体状况还可以，是否可以及时将已缓慢耐药的靶向药换成免疫治疗？EGFR突变 什么时候可以用免疫治疗？
答：这个问题问的非常好。也是因为目前大家对免疫治疗有较大关注，很多患者也都会去询问免疫治疗对EGFR突变患者对的治疗效果有多好。
第一，如果临床上是缓慢耐药，且患者身体状况还不错，可以考虑继续使用之前的靶向药，并注意密切随访，也要准备一个随时换药的治疗方案备用。有些缓慢耐药的患者继续使用靶向药有效的时间可以长达几个月甚至一年才会更改治疗方案。
第二，更改治疗方案换药需要进行基因检测，找到耐药机制。如果找不到耐药机制，临床会换用化疗，不会首先考虑免疫治疗。大部分的免疫治疗都会与化疗或其他药物联合使用才会有效。
默克公司有一个临床试验，研究化疗联合免疫治疗能否针对EGFR突变有更好的治疗效果。在IMPOWER150研究中，阿特珠单抗 +贝伐+化疗组（卡铂+培美）对比贝伐+化疗组（卡铂+培美）的疗效，有小部分是EGFR基因突变患者，研究发现免疫治疗对EGFR基因突变患者似乎也有效，这也是不少的制药公司如默克公司去开展这样的试验的原因之一。
综上，简单说，临床上对有基因突变的患者不会单用免疫治疗，一般会考虑化疗或免疫联合化疗。在使用免疫治疗时，会停用靶向药物，否则会有很高的肺炎发生概率，严重告诫各位患者谨慎使用。
病友问题补充：
如果使用免疫治疗无效后，可以再吃回靶向药吗？
答：这个比较复杂，一两句说不清楚。
首先，使用免疫治疗时是什么情况，是不是之前的靶向药物、化疗都无效了才使用的。然后，使用免疫治疗后疾病的进展情况怎么样，耐药机制是什么。一般临床对于EGFR基因突变及其他基因突变患者在耐药后，都会进行基因检测找耐药机制。
但不得不说，有时候临床上做了那么多的基因检测，找不到耐药机制的情况也有很多。
免疫治疗耐药后如果出现了之前的EGFR基因突变，可以考虑使用之前的靶向药，尝试与化疗联合。因为不知道治疗的详细情况，所以不好回答这个问题。
（未完待续，下篇有更多答疑内容哦）