上游基因与下游基因-靶向治疗总结（五）| 肺腾讲堂

原本计划这一期肺腾讲堂分别说一下各个罕见基因变异的靶向药的，突然收到病友们的信息，说不明白上游基因和下游基因怎么回事，之前在讲EGFR、ALK、ROS1继发耐药的时候也提到了旁路激活以及下游通路激活的内容，把病友们说晕了，这样，我们就把肺癌的驱动基因和潜在驱动基因一起梳理一下，按照上游基因（编码跨膜激酶受体）与下游基因（编码细胞内受体）引发肿瘤细胞增殖的机理来讲，等大家明白这个作用机理也就能看懂复杂的多基因变异，我们下一期再来讲罕见基因变异的靶向药。

最常见的肺癌九大驱动基因里，EGFR、HER-2、ALK、ROS1、RET、NTRK、MET都编码跨膜蛋白，所以称作上游基因，在膜外的部分可以接收信号，相当于生产车间的通讯员，收到指令就向内部领导汇报，而肺癌九大驱动基因里KRAS和BRAF编码的细胞内物质相当于内部领导，是肺癌的下游通路RAS-RAF-MEK-ERK通路上发现比较早的并且确定其变异是肺癌驱动基因的两个，下游基因通路还包括在肺癌中研究比较少的PIK-AKT-mTOR通路和JAK-STAT通路，这些车间内部领导一通固定程序的传递信息（当然实际情况下没有这么简单，这个图只是个简图），最终开动细胞核这部机器，开始生产DNA以及为细胞分裂增殖准备其他物质基础，包括摄取更多的营养（所以肺癌患者不补充营养只能让人体正常系统罢工，饿不死肿瘤细胞）。

那么，靶向药的治疗又是什么原理呢？

我们把上游基因编码的跨膜蛋白比作通讯员，那么细胞外接收生物信号的位置就是通讯员的电话（当做电报机也行，但是就不能先进点吗？），这个电话可不是只有生物信号可以打进来，获取号码的靶向药也可以，如果让靶向药一直霸线（可逆性结合的靶向药），生物信号就接收不了，电话一直占线，当然还可以命令通讯员不许接别人的电话（不可逆结合的靶向药，可逆与不可逆的问题见靶向治疗总结的第二期），这样肿瘤细胞得不到增殖的命令，只能老老实实走完自己的一生。

靶向药耐药里比较常见的驱动基因消失（靶向药发现谁都不认识）和未知原因的就不多说了，旁路激活和下游基因激活是怎么回事呢？

EGFR靶向药最早被发现的耐药相关基因就是KRAS突变，甚至在结直肠癌里有只要KRAS没突变就可以用EGFR的大分子靶向药西妥昔单抗，那么KRAS突变是怎么影响EGFR的呢？当下游基因KRAS出现激酶活性位点的突变（12、13、61密码子）就可以成为一个擅自做主的车间内小领导，没有接到指令也自己向下一级发布生产命令，细胞核就这么糊里糊涂上当了。

而旁路激活就比较好理解，倾尽全力控制一个上游位点的时候，另一个上游位点就可以在没人管的情况下继续接收生物信号，向内传递，肿瘤很狡猾，这相当于还有一个新设的通讯员，如果耐药之后没有再一次基因检测，相当于照着旧情报评估新敌人。

对付这类情况，可以考虑联合一个针对新增旁路上游基因的药物，但是联合用药总是有各种限制，尤其是副作用叠加的问题。（肺腾讲堂后续的靶向治疗总结里会有副作用处理的总结）

难道不能有药物一箭双雕吗？

奥希替尼继发耐药之后出现C-MET扩增、包括EGFR C797S突变的各种罕见点突变，都可以报名Amivantamab（JNJ-6372）的临床试验。

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当我们了解了用药物控制上游位点的“外患”不能解决下游位点的“内乱”，这时候问题来了，要不要从下游位点的角度处理上游的问题，或者在下游传导路径上截断后续的传递者来处理上一个下游基因激活突变带来的问题呢？

例如图6里的KRAS突变，既然没有已上市的针对性靶向药可用，能不能到下一个小领导那里用曲美替尼干掉MEK从而阻断信息传导呢？理论上可以，实际上有效率很低，毕竟如我上面所说，这个只是简图，没有画出的一些复杂的机制，甚至还有不知道的细胞内部“暗地勾结”错综复杂，因此，直截了当发明针对性的药物才是破局的关键。

下一期我们聊聊各个罕见基因变异的靶向药。

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