2020肾脏病学进展系列——血液净化领域主要进展
序
2020年是不同寻常的一年，新冠疫情席卷世界，人类社会的方方面面都受到巨大的影响。2020年血液净化领域的主要进展如下：
2020血液净化领域主要进展
COVID-19领域
1.COVID-19合并AKI患者的血液净化治疗
重症或危重症COVID-19患者常合并AKI，美国STOP-COVID调查组观察了此类患者需接受肾脏替代治疗（KRT）的危险因素和预后，研究结果刊登在JASN杂志。这项研究共纳入美国3099例入住ICU的危重症患者，其中637例患者（20.6%）在入住ICU 14天内发生AKI-KRT。发生AKI-KRT的危险因素包括CKD、男性、非白种人群、高血压、糖尿病、高BMI、高D-二聚体（>2.5mg/L）和入ICU时更严重的低氧血症。这部分AKI-KRT患者在中位随访17天时死亡率63.3%，28天死亡率为54.9%。患者28天死亡危险因素为高龄、严重少尿、入住医院ICU床位较少或本地区COVID-19密度更高。出院的患者中，33.8%出院时为透析依赖。18.1%患者在ICU入院后第60天仍为透析依赖。
1
推荐遵循KDIGO AKI指南使用超声来进行血管穿刺和实施KRT剂量（1A）；
2
KRT时间、血管通路位置和模式应该基于病人的需求、当地医疗设备和人员配备（未分级）；
3
由于COVID-19会诱发高凝状态，如果使用CKRT，建议使用CVVHD或CVVHDF来减少滤过分数和管路凝血风险（2C）；
4
推荐COVID-19合并AKI患者在进行体外循环治疗时采取抗凝措施（1C）
5
由于初始抗凝策略可能无效，建议密切观察管路情况、确保最大的管路使用时间；推荐每个中心为抗凝建立一个逐步增加剂量或替代的方案。
在使用体外血液净化技术（包括血浆置换、血液灌流、内毒素吸附等）治疗COVID-19患者方面，目前尚未建立共识。理论上体外血液净化有一定的治疗价值，如血液灌流可以清除炎症介质、DAMPs、PAMPs和SARS-COV-2病毒颗粒，血浆置换可以清除炎症介质和高凝相关蛋白，使用AN69膜或PMMA膜的CKRT可以吸附目标分子等。但实际应用价值需要进一步的研究。
参考文献
1. AKI Treated with Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients with COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020 Oct 16;ASN.2020060897.doi: 10.1681/ASN.2020060897.
2. COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol. 2020 Dec;16(12):747-764. doi: 10.1038/s41581-020-00356-5.
AKI患者的KRT时机
2. START-AKI试验
在继ELAIN研究、AKIKI研究和IDEAL-ICU研究后，今年START-AKI研究结果在NEJM上发表。START-AKI研究是一项多国、随机、开放、对照试验，目的是比较两种策略（加速启动与标准启动）对急性肾损伤危重患者预后的影响。
在接受随机分组的3019名患者中，有2927名（97.0%）被纳入改良意向治疗分析，其中加速策略组1465名，标准策略组1462名。在这些患者中，加速策略组96.8%的患者和标准策略组61.8%的患者接受了肾脏替代治疗。90天时，加速策略组死亡率43.9%，标准策略组死亡率43.7%（相对危险度1.00；95% CI 0.93～1.09；P=0.92）。在90天生存患者中，加速策略组814名患者中有10.4%为透析依赖，标准策略组815名患者中有6.0%为透析依赖（相对危险度1.74；95% CI 1.24～2.43）。加速策略组1503例患者中不良事件率（23.0%）显著高于标准策略组（16.5%）。
研究结论为：在急性肾损伤的危重病人中，加速肾脏替代策略相比标准方案并未降低患者90天内死亡的风险。
评论
1
START-AKI研究纳入的研究排除了少见原因导致的AKI、主管医师认为需要接受紧急透析或明确不需透析的患者。因此研究人群是临床医师认为透析指征尚不十分明确的AKI 3期人群，因此对于这种情景中的临床实践有较大的指导作用。
2
虽然START-AKI研究纳入了965例手术相关的AKI的患者（ELAIN研究为231例），且亚组分析提示外科患者并不会因为加速策略受益；但是心脏手术相关AKI的KRT时机尚需要进一步研究。
3
START-AKI研究中标准策略组有38%的患者未接受透析治疗，这提示我们当前没有有效的工具来预测严重AKI患者中哪些需要KRT治疗、哪些并不需要。一种可能的方法是对患者对肾脏的需求和实际肾脏功能的差距进行个体化的量化。
4
肾脏替代治疗不仅仅是支持治疗，在严重AKI合并药物/毒素中毒等患者中也有病因治疗的价值。因此，此类患者仍建议早期启动KRT。
参考文献
Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):240-251.DOI: 10.1056/NEJMoa2000741.
局部枸橼酸抗凝
3. RICH试验
全身肝素抗凝和局部枸橼酸抗凝是临床实践中两种主要的抗凝策略。全身肝素抗凝过去被认为是CKRT抗凝的首选，但容易并发肝素诱导的血小板减少症和增加出血风险。早期临床研究显示局部枸橼酸抗凝能减少出血风险和输血需求，因此2012年KDIGO AKI指南推荐局部枸橼酸作为抗凝治疗的首选；但其对患者预后的影响尚不明确。
RICH试验是一项大规模、多中心、随机对照研究，纳入了596例危重症AKI患者，中位接受CKRT治疗时间9天。研究结果显示枸橼酸抗凝组相比肝素抗凝组显著延长滤器使用中位时间（44.9小时 vs 33.3小时，P<0.001），减少出血风险（5.1% vs 16.9%, P<0.001），但未显著降低90天死亡率（51.2% vs 53.6%，P=0.38）。令人意外的是枸橼酸抗凝组相比肝素抗凝组显著新发感染相对风险增加71%（68.0% vs 55.4%，P=0.002）。进一步的分析显示枸橼酸抗凝组从CKRT开始到出现新发感染的中位时间也明显缩短（4天vs 6天，P=0.001）。其中革兰阳性菌和多重耐药菌感染风险增加有统计学差异，而革兰阴性菌和真菌感染风险也有增加的趋势。
因此，与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝能显著延长滤器寿命、减少出血风险。但RICH试验因为样本量不足，不具有足够的检验效能来验证枸橼酸抗凝能减少死亡。
评论
1
在国外ICU的实践中，初步来看枸橼酸相比肝素抗凝减少死亡风险的幅度较小（这项研究为-2.4%），若需要证实枸橼酸抗凝对患者预后的影响，需要更大样本量的RCT研究。
2
传统观点认为枸橼酸抗凝能改善透析膜的生物相容性、减轻患者炎症反应，但这一大型的RCT研究却得到枸橼酸抗凝可增加患者新发感染风险的这一非常规的结果。推测该结果可能与患者采血次数增多、营养素丢失等相关。未来需要从这些角度进行深入的研究。
参考文献
Effect of Regional Citrate Anticoagulation vs Systemic Heparin Anticoagulation During Continuous Kidney Replacement Therapy on Dialysis Filter Life Span and Mortality Among Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 27;324(16):1629-1639.doi:10.1001/jama.2020.18618.
血浆分离治疗领域
4. PEXIVAS试验
虽然PEXIVAS 试验结果在2018年年底就揭晓，但文章正式发表在2020年2月的NEJM上。
PEXIVAS 试验是目前样本量最大的ANCA相关血管炎的随机对照试验，共纳入严重ANCA相关性血管炎（定义为eGFR<50ml/min/1.73m2或肺出血）患者704例，中位随访时间2.9年。采用2*2析因分析，将其随机分组分别进行血浆置换或不进行血浆置换；同时随机分组接受标准剂量糖皮质激素或减量糖皮质激素进行治疗。
最后血浆置换组的352例患者中有100例（28.4%）发生全因死亡或终末期肾病（ESKD），对照组352例患者中有109例（31.0%），差异不显著。亚组和次要指标分析结果亦相差不大。糖皮质激素减量组的330例患者中有92例（27.9%）发生全因死亡或ESKD，标准剂量组325例患者中有83例（25.5%），符合非劣效性标准。减量组1年内严重感染的发生率低于标准剂量组31%，其他次要指标相差不大。
因此，对于严重ANCA相关性血管炎患者，血浆置换并不能降低死亡或ESKD的发生率，糖皮质激素减量治疗亦不劣于标准剂量方案。
评论
1
PEXIVAS试验中患者缺乏肾活检数据，因此疾病的慢性化程度不确定。另外，严重肺泡出血患者（脉氧低于85%或者需要机械通气）仅占9%，这部分人群最有可能被推荐做血浆置换。第三，1年单独的肾脏预后（ESKD）并未明确指出。
2
这个研究的主要意义在于显示激素冲击后快速减量并不影响疗效但显著降低不良反应。但由于纳入人群的局限性，对血浆置换治疗ANCA相关血管炎的临床实践可能影响并没有想象的大。对于严重RPGN且慢性化病变程度较高患者，可能常规并不推荐做血浆置换。但在严重RPGN且慢性化病变不严重、显著增高ANCA滴度且快速进展、急性进展合并透析患者、严重肺泡出血、ANCA和抗GBM双阳性患者仍然需考虑血浆置换。
参考文献
Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020;382(7):622-631.doi:10.1056/NEJMoa1803537.
容量管理
5. CKRT的超滤研究
容量超负荷（FO）近来为重症医学研究的热点问题。FO通常指液体正平衡伴一定程度的肺水肿或外周水肿，常以体重的百分比表示。FO可导致多脏器水肿，损害脏器（包括肾脏）的功能，增加死亡风险。KRT是治疗容量超负荷的主要手段之一。
Murugan R等人近期在Nature Review Nephrology上结合他们近期的调查和原始研究，综述了近期KRT超滤的主要进展。净超滤率是CKRT机器的废液速度减去透析液和置换液速度，并用体重校正，单位为ml/Kg/h。通过3项原始研究提出净超滤率在1.01-1.75ml/Kg/h可能与较低的死亡风险相关。较低的超滤速度可能容量控制不理想，患者仍处于FO状态；较高的超滤速度可能导致低血压和脏器低灌注。这些均可能导致患者死亡风险增高。
评论
1
近期研究有2个原始研究支持净超滤率> 1.75 ml/Kg/h增加死亡风险，有1个原始研究支持净超滤率<20 ml/Kg/d增加死亡风险，且均为一组重症研究人员所发表。未来需要更多的研究来证实最佳超滤区间范围的存在。
2
净超滤速度主要取决于患者当时容量、血流动力学、每日的液体入量和对超滤的耐受性。每个患者的净超滤速度存在个体化、动态化。最佳的超滤速度不一定存在，或者变异性较大，但值得进一步研究求证。
参考文献
Ultrafiltration in critically ill patients treated with kidney replacement therapy. Nat Rev Nephrol. 2020 Nov 11.doi: 10.1038/s41581-020-00358-3.
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文字|邬步云
编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】
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