Andersen-Tawil综合征的临床回顾性分析(附1例病例报道)
Andersen-Tawil综合征（ATS）是一种罕见的遗传疾病，为常染色体显性遗传，KCNJ2基因是目前发现唯一与ATS致病性相关的基因[1]。ATS的主要临床表现包括周期性麻痹、心律失常及发育畸形，总发病率约为1/100 000。因其临床表型变异性高，及易出现误诊、误治，甚至导致死亡。
1 病例报道
患者女，25岁，主因“四肢无力2 d”之主诉于2018年11月13日入我院诊疗。患者入院前3 d受凉后出现发热，伴咳嗽、流涕，体温最高为37.2℃。
2 d前患者口服感冒药后周身大汗，遂卧床休息，当天22∶00起床时出现双下肢无力，行走不稳后再次卧床休息，1 d前晨起后患者双下肢无力加重，不能迈步，并出现双上肢无力，发病以来患者无肢体麻木、头晕、头痛、恶心呕吐、言语不清、呼吸困难症状。就诊于当地医院，化验血清钾离子为3.57 mmol/L，给予静脉补钾治疗，此后患者四肢无力较前有所减轻，双下肢无力减轻明显，可下地行走，双上肢无力仍较明显，遂就诊于我院，患者既往体健。
神经系统查体显示右上肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅳ级，右下肢近端肌力Ⅳ+级，远端肌力Ⅴ级，左上肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅳ+级，左下肢近端肌力Ⅳ+级，远端肌力Ⅴ级，肌张力均正常。
入我院后完善检查：血清钾离子为3.38 mmol/L，第2天复查钾离子为4.33 mmol/L，钠离子为134.38 mmol/L；血常规、肝肾功、电解质、心肌酶、凝血、肿瘤系列、甲功均未见异常。腰椎穿刺结果示，脑脊液初压为150 mm H2O，脑脊液生化、常规均正常。
头部磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）显示(1)鼻中隔偏曲，(2)左侧上颌窦炎，(3)MRA颅内动脉未见明显异常；颈椎MRI示颈椎生理曲度变直，椎间盘变性，颈4～6椎间盘膨出；甲状腺超声未见异常，心脏超声未见异常；双下肢MRI示双侧下肢（股骨区）肌群未见明显异常；心电图未见明显异常。
初步诊断为低钾性周期性麻痹，后予以补充钾离子，改善循环、营养神经，治疗后肢体无力症状较前好转出院。1月后再次出现上述症状，详细询问病史后，患者诉其弟弟曾于外院诊断为“低钾性周期性麻痹”，取得患者及家属同意后进行了基因测序，发现该患者在ATS相关基因———KCNJ2基因处存在一处杂合突变：c.653G>A（鸟嘌呤>腺嘌呤），导致氨基酸改变p.R218Q（精氨酸>谷氨酰胺），见图1。
家系验证结果显示，此杂合突变来自于其父，其妹及其弟此位点均存在相同的杂合突变，其母此位点无基因突变。最终确诊为ATS。予以补钾、补液及碳酸酐酶抑制剂治疗后症状较前好转，出院后3月随访，未再发作。
2 回顾性分析
2.1 一般资料
收集2018年12月西安市第三医院神经内科诊断的1例ATS患者的临床资料，并通过中国知网数据库进行检索，检索词为“Andersen-Tawil综合征”，检索时间为1979年1月至2020年3月，共检索到文章10篇，通过阅读摘要及文章内容，排除了综述、临床资料不全（年龄、性别、临床表现、体征、辅助检查、诊断方法、治疗及预后等）和重复报道的文章，最后对符合标准的7例ATS患者进行了总结分析。共纳入患者8例，其中男性3例，女性5例；年龄为12～42岁，起病年龄2～27岁。
2.2 结果
文献报道的7例患者均具有发育畸形，其中4例患者眼距宽，其余表现为小下颌、耳垂畸形、手指（足趾）弯曲、颈蹼；8例患者均有周期性麻痹发作，其中3例为四肢无力，5例为双下肢无力；正常钾型3例，低钾型5例；心电图提示心律失常的有6例，均表现为室性心律失常，其中QT间期延长3例，室性心动过速4例，频发多源室性期前收缩1例，2例心电图正常；8例患者中有5例行超声心动检查，其中2例提示心室结构改变；4例患者行肌电图检查，均提示CAMP波幅减低；1例患者胸部CT结果示两侧肺弥漫性间质损害，提示肺水肿；8例患者均行基因检测，突变基因均为KCNJ2基因的杂合突变，突变位点为：c.431G>C(p.G144A),c.899G>T(p.G300V),c.11062C>T(P.P186L),c.431G>C(p.G144A),c.919A>G(p.M307V),c.199C>T(p.Arg67Trp),c.491A>G(p.Gln164Arg),c.653G>A(p.R218Q）。
8例患者均多次发病，多次就诊后，结合体征、临床表现、辅助检查结果以及科室间会诊发现，考虑ATS可能，行基因学检查后发现KCNJ2杂合基因突变，进一步确诊为ATS。8例患者均予以补钾治疗，2例患者针对心律失常予以β受体阻滞剂治疗，1例患者予以葡萄糖酸钙和乙酰唑胺治疗，1例患者行多次电除颤、心肺复苏等抢救治疗，予以机械通气、抗炎、维持循环和保护心肌等对症治疗，随后给予胺碘酮抗心律失常治疗，心律失常未得到控制后，加用美托洛尔，1月后植入心律转复除颤器（ICD），并加用氟卡尼进行口服治疗，心律失常得到控制。8例患者治疗后周期性麻痹及心律失常均较前好转出院。
3 讨论
8例患者入院初期均未诊断为ATS，误诊率为100%。因患者发病初期均表现为发作性肢体无力，予以补钾等对症治疗后较前好转，均被误诊为“周期性麻痹”。误诊时间为1个月至30年不等。我院诊断患者误诊时间为1个月，其中最长误诊时间为30年，主要原因与ATS临床表现变异性高相关。
ATS是以周期性麻痹、室性心律失常及发育畸形组成的典型三联征，有头部面部和四肢发育畸形，包括小颌畸形、牙发育畸形、低位耳、眼距过远、手指弯曲变形，部分患者矮小和脊柱侧凸[2]。
有研究报道，在36例KCNJ2突变基因携带者中，78%的患者至少有两个畸形特征，最常见的是一侧手指变形（64%）和下颌发育不全（44%)[3]。有研究通过将KCNJ2基因突变片段在老鼠和非洲蟾蜍上进行表达，发现ATS疾病面部发育畸形的原因是存在于外胚层内源细胞膜中的KCNJ2突变基因片段表达后，通过改变的细胞膜钾离子通过量，改变细胞膜的静息电位，从而影响内源细胞早期正常的面部基因表达，引起异常的面部发育[2,4,5]。
周期性麻痹为AST的另一重要表现，其发病年龄变异性较大，通常在出现心脏症状之前发病，过量运动后更易出现，主要表现为近端肌无力，发作时钾离子浓度不定，可能是高钾、低钾或正常血钾浓度，然而一些个案报道发现，在一固定家系中，钾离子浓度是一致的[6]。
Canún和Andelfinger等[7,8]发现，在一家系周期性瘫痪仅选择性表达在男性中。目前关于ATS患者产生周期性麻痹的主要机制是KCNJ2基因编码内向整流的钾离子通道蛋白Kir2.1主要表达于骨骼肌、心肌和脑，在缓冲细胞外钾、控制细胞膜静息电位和终末复极期动作电位中起重要作用[9]。而Kir2.1的突变可减少膜静息状态时钾离子的通过量，减少了静息膜电位值转向去极化方向的可能性。而细胞膜的去极化可使钠离子通道失活，阻碍了失活钠通道的恢复，致使膜兴奋性降低，从而产生骨骼肌麻痹[10]。
同时AST患者的心脏电生理表现也存在广泛的变异性。部分患者表现为QT间期的延长，部分患者QT间期正常。国外文献报道，AST患者经常在前导联中可以看到显著的U波[11]。心律失常的类型包括孤立的室性早搏、复杂的室性异位、多形性室性心动过速，如双向室性心动过速或少见的间断扭转型室速[6,11,12]。
已有报道，KCNJ2突变的患者中出现完全性右束传导阻滞、左束传导阻滞和一级房室传导阻滞情况[3]。有研究发现，ATS患者除了电生理的改变，还存在心脏结构的改变，如二尖瓣、主动脉瓣狭窄和肺动脉瓣狭窄[11,12]。Rezazadeh等[13]认为，ATS患者因室性心律失常可导致扩张型心肌病，同时还推测，Kir2.1在调节腹外侧髓质组成的交感神经紧张素中起重要作用，也可能通过改变交感神经紧张和心室静息膜电位而直接引起心室结构的改变。
ATS除了上述3个主要表现外，还包括一些其他异常，有扩张型心肌病、单侧肾发育不良、肾小管功能缺陷、惊厥、脑白质病变、抽象推理和执行功能受损[9]。可能与Kir2.1分布广泛，与第二信使和膜相关成分作用复杂，也可能扩展到其他分子靶点，直接或间接影响其他组织或器官的功能有关。
目前针对ATS的治疗，主要是减少周期性麻痹的发作和治疗心律失常。除了补钾治疗外，还可应用碳酸酐酶抑制剂和/或保钾利尿剂来缩短发作时间、减轻症状严重程度、降低发作频率。对于高钾型周期性麻痹，除了可使用利尿剂排钾外，还可以应用10%的葡萄糖酸钙或10%葡萄糖加胰岛素来预防和控制发作；
对于正常钾型，除了补液、补钠、补钙外，还可以应用乙酰脞胺进行治疗[6]。对于ATS导致的室性心律失常的治疗[11,12]，主要包括β肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂维拉帕米，对于上述药物无效的严重心律失常患者，可以考虑使用心脏起搏器或ICD来预防心脏猝死事件的发生。
综上所述，AST是一种罕见的遗传性疾病，其临床表型变异性高，尤其是神经科及心内科医师在工作中应进一步加强对该疾病的认识，掌握疾病的体征及少见的临床表现，在临床工作中遇到周期性瘫痪患者应考虑ATS的可能，然后进行详细病史采集、规范的查体、家族史询问、心脏等多系统的检查以及完善基因检测，以减少AST的误诊、漏诊。
参考文献
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文献出处：[1]王一旭,葛晗明,常明则,张格娟,马娟.Andersen-Tawil综合征的临床回顾性分析(附1例病例报道)[J].临床医学研究与实践,2020,5(28):13-15.