2020 ESC NSTE-ACS指南：延长DAPT治疗为何优选替格瑞洛60mg？
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专家简介
彭道泉 教授
中南大学湘雅二医院教授、一级主任医师、博士生导师， 中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所长、心血管内科副主任，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委，湖南省心血管病专业委员会副主任委员，湖南省医师协会心血管分会副会长，湖南省预防医学会心脏病预防与控制专业委员会副主任委员，加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年，主持美国心脏病协会（1项）、国家自然科学基金（6项）等科研课题10余项。在Nat Med, Eur Heart J 等杂志发表SCI论文80余篇，获美国专利创新奖2项，获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖5项。
2020年8月29日，欧洲心脏病学会年会（ESC）重磅发布了《2020 ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）指南》[1]，在诊断、危险分层、抗栓和介入治疗等方面做出了更新。
01
2020 ESC NSTE-ACS延长DAPT更新
2020 ESC NSTE-ACS特别指出，可以耐受一年DAPT治疗且未发生出血并发症的ACS患者，对于合并高危缺血因素的既往心梗患者，如果考虑DAPT≥12个月，应该优选替格瑞洛，除非替格瑞洛不适用时才可选择氯吡格雷或普拉格雷[1]。
我们知道，对于一年内ACS患者，权威指南均推荐P2Y12受体抑制剂应该优选替格瑞洛，仅当替格瑞洛或是普拉格雷不适用时才选择氯吡格雷[2] [3]。2020 ESC NSTE-ACS指南以上这条更新是基于什么证据呢？
02
氯吡格雷和普拉格雷延长DAPT证据
氯吡格雷和普拉格雷在一年后延长双抗治疗的获益证据同时来自于随机对照研究DAPT [4]。DAPT研究表明，噻吩并吡啶类（65%使用氯吡格雷，35%使用普拉格雷）相比安慰剂对于支架植入患者双联抗血小板治疗12个月以上至33个月，显著降低了死亡、心梗或卒中的相对风险18%（5.6% vs 6.5%, P=0.02）。
安全性方面，噻吩并吡啶类相比安慰剂对于支架植入患者双联抗血小板治疗12个月以上至33个月，显著增加了中重度出血相对风险61%（2.5％ vs. 1.6％，P=0.001），且显著增加全因死亡相对风险36%（2.3％ vs.1.8％， P=0.04）。
DAPT研究的疗效终点来自氯吡格雷和普拉格雷的汇总[1]，并没有单独论证氯吡格雷或普拉格雷延长DAPT治疗获益。那么氯吡格雷作为一款经典药物，有没有更多证据证实其一年后延长双抗的获益呢？从权威指南中证据论证强度的金标准[5]-随机对照研究（Randomized Controlled Trial）来看，没有更多证据来佐证它的获益。
随机对照研究CHARISMA [6]纳入15603例心血管事件高风险患者，比较了28个月ASA vs 氯吡格雷 ASA的疗效，未达到设定终点(P=0.22 )；另一项随机对照研究 PRODIGY [7]纳入2013例支架手术后的CAD患者，比较了6 vs 24个月氯吡格雷 ASA的疗效，也未达到设定终点(P=0.22 ) 。
临床研究的证据级别金字塔[8]
而基于随机对照研究的亚组分析，属于病例对照研究（Cases Controlled Trial）又称回顾性研究（Retrospective Control Trial），证据论证强度远不及随机对照研究[5] [8]。CHARISMA [6] 、PRODIGY [7]为一级终点阴性研究，亚组分析结果不能作为指南的推荐依据，只能产生假设，最高级别为IIb[5] 。
03
替格瑞洛延长DAPT证据
替格瑞洛60mg在合并高危缺血因素的心梗患者一年后延长双抗治疗的获益证据来自于三期临床随机对照研究PEGASUS-TIMI 54 [9]。 PEGASUS-TIMI 54研究显示替格瑞洛60mg延长双联抗血小板治疗三年较安慰剂能显著降低合并高危因素的既往心梗患者心血管死亡、心梗和卒中的复合终点（7.77% vs.9.04%，HR 0.84，P=0.004）。
安全性方面，替格瑞洛60mg延长双联抗血小板治疗三年较安慰剂不增加致死性出血或颅内出血风险。
2020 ESC NSTE-ACS指南[1]特别指出，替格瑞洛60mg耐受性良好，这一剂量已经在多个国家批准应用。基于PEGASUS-TIMI 54研究结果，替格瑞洛60mg在中国获批用于有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率[10]。
综上，替格瑞洛60mg是目前#（截止到2020年12月）唯一证实较安慰剂能够进一步降低高危心梗后患者3年血栓事件的P2Y12受体抑制剂，且替格瑞洛60mg目前已进入国家基本医疗保险目录[11]。
1.Collet JP et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020; ehaa575.
2.Neumann FJ, et al.Eur Heart J. 2018 Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.
3.Valgimigli M, et al.Eur Heart J. 2017 Aug 26. doi 10.1093eurheartjehx419.
4.Mauri L, et al. N Engl J Med. 2014; 371(23): 2155–2166.
5.吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook
6.Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717.
7.Valgimigli M, et al. Circulation. 2012;125:2015-2026.
8.杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3
9.Bonaca MP, et al. N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1791-800
10.2020倍林达最新说明书
11.国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的通知http://www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html