火柴妈妈 药评中心 3天前
作者：火柴妈妈
来源：医学界内分泌频道
随着社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症（HUA）的患病率逐年增高，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，其与心血管疾病共生共存，相互促进，是导致心脑血管疾病（CVD）等疾病发生与发展的独立危险因素，同时这些疾病会也增加HUA的发病率。
一、高尿酸血症对心血管病的影响
大量研究显示，高尿酸血症与心血管疾病息息相关，是高血压、冠心病、心力衰竭患者的独立危险因素，而且是中、重度慢性心力衰竭患者预后不良、稳定型冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后1年死亡率的一个强独立预测因子，其机制包括：对血管内皮细胞损伤、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制一氧化氮合成、促进细胞介素-1β合成等。
二、常用心血管药物对血尿酸的影响
有研究比较了4种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）：厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和氯沙坦钾的作用，结果显示，治疗后各组的血尿酸水平均降低，且氯沙坦钾组明显低于其他组，说明氯沙坦降低血清尿酸效果优于其他3种ARB类药物，坎地沙坦对血尿酸、尿酸清除率无影响。另外有研究显示，阿托伐他汀可通过促进肾脏尿酸排泄而降低血尿酸水平，非诺贝特通过肾脏旁路途径增加尿酸碎片和嘌呤的清除从而降低尿酸水平。值得注意的是，小剂量阿司匹林会抑制肾脏对尿酸的排泄从而引起尿酸升高，但阿司匹林是一级和二级心血管疾病极其重要的预防用药物，患者可在严密监测肾功能的情况下使用，替格瑞洛和β-受体阻断剂亦是如此。
图1 心血管常用药物对尿酸水平的影响
需要注意的是，长期使用排钾利尿剂（尤其是噻嗪类利尿剂）的心力衰竭患者，因降低肾脏尿酸清除率，可诱发或加重HUA，且噻嗪类利尿剂可能增加别嘌醇发生超敏反应的风险，因此对于合并HUA的心力衰竭患者，首选非噻嗪类利尿剂，但即使是袢利尿剂，也可能因尿酸的急剧升高导致患者痛风发作风险增加，所以使用利尿剂时需要衡量患者的获益。
降尿酸治疗分为抑制尿酸生成和促进尿酸排泄的药物，前者包括别嘌醇和非布司他，后者包括苯溴马隆。
2018年的CARES研究纳入了6090名患者（非布司他组3098名，别嘌醇组3092名），随访5年后得出的结果——非布司他组与别嘌醇组患者心血管疾病死亡以及非致死性心肌梗死、非致死性中风或不稳定心绞痛所致紧急血运重建等终点事件发生率分别为10.8%和10.4%，2组心血管不良事件发生风险相似，但非布司他组全因死亡率和心血管死亡率均高于别嘌醇组。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）对非布司他予以黑框警告：非布司他增加使用者的心血管性死亡及全因死亡率。因此在痛风合并心血管疾病的患者中（尤其CVD风险较高的患者），使用非布司他需谨慎。HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，并且别嘌醇可能引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征，所以如果高尿酸合并高CVD患者使用别嘌醇，需要严密关注患者不良反应，如果有条件，推荐在服用别嘌醇治疗前进行基因HLA-B*5801筛查。有研究发现，苯溴马隆可明显降低HUA合并慢性心力衰竭患者的血尿酸，但患者的脑钠肽（BNP）、左心射血分数（LVEF）、心脏结构均没有显著变化，提示苯溴马隆对心力衰竭的血流动力学障碍无改善作用，但在使用苯溴马隆过程中需要大量饮水（治疗初期饮水量不得少于1.5升～2升) ，故对于急性心衰患者使用需谨慎。对于HUA或痛风患者，尿pH值宜维持在6.2~6.8之间，以增加尿液中尿酸的溶解度，促进尿酸排出。碳酸氢钠和枸橼酸盐制剂是常用的碱化尿液的药物。
长期应用碳酸氢钠需警惕钠负荷过重及高血压，不推荐合并心力衰竭的HUA患者使用。
2. 枸橼酸盐
服用枸橼酸盐制剂也可能因高钾血症而诱发心律失常，服用过程中应监测血钾浓度。
五、痛风急性发作期的治疗药物对心血管病的影响
1. 秋水仙碱
目前研究显示，秋水仙碱在合并心血管疾病患者中无用药禁忌。
非甾体抗炎药（NSAIDs）是痛风患者急性期缓解疼痛非常重要的药物，包括环氧化酶（COX）非选择性抑制药如萘普生 ，COX-1低选择性抑制药如对乙酰氨基酚、布洛芬，COX-1高选择性抑制药如阿司匹林、吲哚美辛，COX2选择性抑制药如塞来昔布等。PRECISION研究纳入24081例合并心血管疾病或有心血管疾病高危因素患骨关节炎（90%）或类风湿性关节炎且需要长期应用 NSAID 类药物的患者，与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要APTC终点呈现非劣效性；主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险差异无统计学意义，但在早期的关于塞来昔布的心血管安全性（APC研究）的研究中指出长期服用塞来昔布与心血管事件增加有关，且与使用时间及剂量相关。基于以上关于塞来昔布的心血管安全性考量，FDA给塞来昔布加上了黑框警告：可使严重心血管血栓事件，包括心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的等等。
另一项来自丹麦的研究将双氯芬酸的各项心血管风险与未使用NSAIDs、或使用扑热息痛、布洛芬、萘普生等进行比较，以及一些关于不同NSAIDs的心血管安全性比较的研究，结果显示双氯芬酸（可能还有布洛芬）的血管风险与昔布类相当，而萘普生的血管风险比其他非甾体抗炎药低。另外有研究显示，对乙酰氨基酚可能不会增加心脑血管事件的发生，提示对乙酰氨基酚有较好的心血管安全性，可作为HUA伴心血管风险人群的首选止痛药物。糖皮质激素也存在一定的心血管风险，与其升高血压、影响脂质代谢等因素有关，对伴随心血管疾病患者具有不利影响，尤其是大剂量糖皮质激素的应用，故痛风急性发作期应尽量短期、小剂量使用。
