缺血性脑卒中抗板治疗，阿司匹林“基石”地位稳固！

阿司匹林抗板，指南首选，疗效确切，“基石”地位不可撼动。

脑卒中是一类危害严重的疾病，是导致我国人口死亡的第一位原因。在存活下来的卒中患者中，仅有10%左右患者能完全恢复正常功能，而绝大多数患者都留有偏瘫、失语等后遗症，从而对社会及家庭造成严重的负担。脑卒中可分为出血性和缺血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占近70%^[1]。

根据《中国脑卒中防治报告2018》概要发布，我国脑卒中除了发病率高、致残率高、死亡率高、经济负担重四大特点外，复发风险也高。为应对这一棘手难题，除了改善生活方式和降压降脂等危险因素控制措施之外，抗血小板药物治疗仍是卒中患者二级预防的核心策略之一。那么，该如何做好这一核心策略呢？

一、历经风雨，阿司匹林仍为权威指南首选

血小板活化是缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）动脉血栓形成的关键^[2]。抗血小板药治疗，主要通过抑制血小板内的环氧化酶而抑制血栓烷A2（TXA2）合成，从而达到抑制血小板聚集的作用，继而阻断动脉粥样硬化血栓形成^[3]。

阿司匹林作为目前应用最为广泛的抗血小板药物，自1978年登顶新英格兰医学杂志（NEJM）起，就成为了脑卒中二级预防的主要手段。历经三十多年风雨，阿司匹林具有众多的经典临床研究，不断证实其在缺血性卒中二级预防中的疗效。因此，阿司匹林被权威指南推荐作为脑卒中二级预防的首选药物。

• 《2014年中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南》建议^[4]，对于非心源性栓塞性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（I级推荐，A级证据），阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可作为首选抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。

• 《2014年美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA) 卒中和TIA二级预防指南》建议^[5]，非心源性缺血性卒中/TIA患者，阿司匹林（50-325mg/d）单药（I级推荐，A级证据）或阿司匹林（25mg）联合双嘧达莫缓释剂200mg bid（I级推荐，B级证据）作为预防卒中复发的首选治疗，氯吡格雷单药（75mg）治疗是卒中二级预防阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫的替代治疗（IIa级推荐，B级证据）。

• 《2019年AHA/ASA缺血性卒中指南》建议^[6]（如图1）：

图1 2019年AHA/ASA缺血性卒中指南抗血小板治疗部分截取

虽然近年来随着新型抗血小板药物不断问世，临床选择也逐渐多样化，但阿司匹林一直被众多权威指南作为首选，成为缺血性卒中二级预防的一线用药。那为何阿司匹林的基石地位不可撼动呢？

二、阿司匹林疗效确切，有效降低卒中复发

一项荟萃分析^[7]纳入10项RCT、15434例急性缺血性卒中/TIA患者，使用阿司匹林+氯吡格雷的双抗vs阿司匹林单药，时长分为短期（≤1个月）、中期（≤3个月）和长期（≥3个月）。结果显示，阿司匹林单药与双抗相比，长期有效降低卒中复发的同时，还能降低复发性缺血性卒中风险。

 

另一项纳入^[8]台湾卒中登记库中42290例缺血性卒中患者，按用药分为阿司匹林组和氯吡格雷组，随访12个月，主要终点为卒中复发和死亡。结果显示，两组在同样有效降低复发性缺血性卒中风险的同时，氯吡格雷组12个月死亡率比阿司匹林组高1.3倍。

图2 缺血性脑卒中患者接受阿司匹林或氯吡格雷的生存概率：(A)复发性脑卒中和(B)倾向评分匹配后死亡。

尤为值得一提的是，氯吡格雷经CYP2C19代谢途径^[9]，CYP2C19功能缺失性（LOF）基因携带者使用氯吡格雷治疗时，疗效会受到影响。据统计，有58.8%中国人群携带了CYP2C19 LOF基因，比例高于欧美人群。与CYP2C19 LOF基因非携带者相比，携带者的卒中复发风险增加92%^[10] ，由此为了推广精准医学，在中国人群中应关注基因的多态性，而阿司匹林作用机制与疗效均不受CYP2C19影响。

由此可见，阿司匹林是缺血性脑卒中二级预防的合理选择，其重要性在不断挑战中也愈发显得突出。

三、阿司匹林安全性高，不良反应可管理

出血是所有抗栓药物的共同不良反应，主要通过局部消化道黏膜刺激和全身抗栓性导致胃肠道出血风险增加，主要以上消化出血为主。根据调查显示，担心抗血小板药物副作用是影响患者依从性的主要原因之一。据统计，我国仅36.4%患者出院后继续使用抗栓药物。

对待药物副作用，我们需要辩证看待这个问题，任何药物都会有一定的副作用存在，需要我们仔细权衡其中的利弊关系。总的说来，阿司匹林总体来说出血风险不高于氯吡格雷。丹麦一项研究^[11]纳入40812例≥30岁、因首次心肌梗死住院患者，根据出院时治疗方案分为：单药组（阿司匹林、氯吡格雷、维生素K拮抗剂），双抗组（以上药物两两联合）或三联组，平均随访476.5天，研究结果得出氯吡格雷的总出血风险（脑出血、呼吸道出血、消化道出血、尿道出血等）较阿司匹林增加33%。

图3 第一次心肌梗死后使用抗栓药物治疗的非致死性、致死性出血和全因死亡率的调整风险。

另外，与阿司匹林相比，氯吡格雷引起的严重消化道损伤的比例也不低，因为阿司匹林不影响胃黏膜新生血管生成，而氯吡格雷会减少新生血管形成，在一定程度上影响损伤修复^[12-13]。

除此之外，阿司匹林与质子泵抑制剂（PPI）合用能有效控制溃疡再发。一项前瞻性、随机、双盲、对照研究^[14]，入组170例既往服用阿司匹林发生溃疡出血的患者（卒中/TIA、缺血性心脏病、外周血管疾病），分为两组，一组服用阿司匹林+埃索美拉唑，另一组服用氯吡格雷，治疗1年。结果显示出阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI）治疗的溃疡再发率显著低于单用氯吡格雷。

中国专家共识^[15]也提到对于溃疡出血复发高危患者，不建议单用氯吡格雷替代阿司匹林，而应给予阿司匹林和PPI联合治疗。

综上，阿司匹林合理规范用于缺血性卒中二级预防时，疗效确切，其出血风险完全可防、可控、可接受！临床医师应根据患者具体情况，权衡获益风险，积极采取措施以预防出血风险，切勿“因噎废食”！

专家简介

傅毅教授 

主任医师、副教授，医学博士，硕士生导师。上海交通大学瑞金临床医学院神经病学教研室副主任。中华医学会神经病学分会第七届委员会脑血管病学组委员、上海市医学会神经内科分会第九届专业委员会脑血管病组副组长、上海市医学会脑卒中分会第三届委员会委员兼秘书、国家卫生计生委脑卒中防治工程专家委员会脑小血管病专业委员会委员、中国卒中学会遗传学分会委员、中国卒中学会新药研发与评价分会委员、上海市中西医结合学会第二届神经内分泌专业委员会委员和上海卒中学会神经内科分会常务委员。