一文了解Castleman病  巨大淋巴结增生症

Castleman病（Castleman Disease, CD），又称为巨大淋巴结增生症或血管淋巴性滤泡组织增生，是一组少见的异质性淋巴瘤组织增殖性疾病，2018年5月，收录于中国《第一批罕见病目录》。

按照受累范围不同，CD被分为单中心型（UCD）和多中心型（MCD），按照组织病理学特征不同，分为透明血管型、浆细胞型以及混合型。

CD的发病机制尚未完全明确，目前认为与白细胞介素6（IL-6）相关，部分病例与现HIV感染及人类疱疹病毒（HHV）-8感染的关系密切。HHV-8病毒可以编码一种与人类IL-6结构和功能相似的病毒源性IL-6，从而导致CD的发生。相当一部分MCD患者HHV-8和HIV均呈阴性，占所有病例的33%-58%，称为特发性多中心型CD（iMCD），IL-6是主要的病理驱动因子，炎症导致肿瘤的驱动机制尚需进一步研究。

UCD以浅表单一部位淋巴结肿大或腹腔、腹膜后肿物起病，其灶范围局限，临床表现多程惰性，通常不伴有全身性症状。可通过手术切除达到根治效果，也可以结合局部放疗，远期预后良好。

MCD则多表现为全身淋巴结肿大，可伴有发热、盗汗、体重下降、肝脾肿大等症状，还可合并副肿瘤综合征，预后不佳，5年生存约55-77%。

iMCD同样存在异质性，一部分患者症状轻微，而一部分患者则发展为威胁生命的细胞因子风暴、器官衰竭和死亡，提示存在不同亚型。特殊类型患者表现为血小板减少（T）、水肿（A）、发热（F）、骨髓网状纤维增多（R）和器官肥大（O），但γ-球蛋白水平正常，称为TAFRO亚型，临床症状更重预后更差，具有更严重的临床症状和更差的预后，血清中血管内皮生长因子（VEGF）水平异常升高而IL-6升高不明显，提示疾病存在多个趋化因子/细胞因子驱动。

一个由来自10个国家的42名专家组成的Castleman病的国际工作组，共入组344例患者进行分层及评估，旨在管理iMCD并制定诊疗指南：

1）iMCD疾病严重程度评估

2）iMCD治疗指南

3）iMCD疗效评估

iMCD疾病严重程度评估：非重症和重症

重症标准（符合以下2条及以上）

& ECOG 评分>2分

& 肾功能不全

& 全身浮肿/多浆膜腔积液/低蛋白血症

& 贫血，Hb<=8g/dL

& 肺部累及，间质性肺炎

治疗指南

按疾病严重程度分层治疗

- 非重症iMCD

& siltuximab（IL-6 拮抗剂）或者  Tocilizumab （TNF拮抗剂）作为一线治疗，依据临床症状联合糖皮质激素。

siltuximab（IL-6拮抗剂）已通过1期试验(n=34)和随机双盲对照2期试验(n=79)，剂量为每3周给予siltuximab 11mg/kg，CR及PR达到 34%，如果无效，推荐予以Tocilizumab（每2周8mg/kg）。2种单抗的主要副作用包括轻度血小板减少、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和皮肤瘙痒。

糖皮质激素可与上述单抗联合治疗，可以改善症状并防止抗IL-6单抗的发生，低剂量强的松1-2mg/kg维持4-8周后逐步减量。

& 利妥昔单抗也可供选择，尤其对于抗IL-6单抗治疗无效的患者，利妥昔单抗联合糖皮质激素及免疫调节/免疫抑制剂。

利妥昔单抗（375mg/m2×4-8疗程）可作为非重型iMCD一线替代方案，以利妥昔单抗基础的联合治疗的CR和PR率分别为20%和48%。

& 避免应用细胞毒性药物

& 二线或三线治疗的免疫调节/免疫抑制剂包括沙利度胺、环孢素A、西罗莫司、 阿那白滞素（IL-1 受体拮抗剂）和硼替佐米

- 重症iMCD

& 支持治疗并密切监测生命体征

& siltuximab或者Tocilizumab联合大剂量糖皮质激素（甲基强的松龙500mg／天)，如一周内症状无明显改善，则需联合化疗

& 联合化疗方案类似于淋巴瘤方案，如：R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、R-VDT-PACE(利妥昔单抗、硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、足叶乙甙)或依托泊苷/环磷酰胺/利妥昔单抗

& 治疗建议个体化

&自体和异基因造血干细胞移植仅有数例报道，结果参差不齐。

＆严重的TAFRO亚型，环孢素A可作为联合用药，可以改善持续性腹水和血小板减少症。日本TAFRO研究组建议此型患者使用大剂量类固醇、Tocilizumab和环孢素A。

疗效评估

主要覆盖３项指标

＆　炎症反应和器官功能的生化指标：血红蛋白、CRP、白蛋白、肾小球滤过率

＆　淋巴结大小

＆　临床症状：疲劳、厌食、发烧、体重变化

参考文献：

International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease．Blood 2018 132:2115-2124

翻译及编辑 lily