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AML through the prism of molecular genetics

从分子遗传学角度看急性髓系白血病

一、研究背景

AML是一种恶性克隆性血液系统疾病，主要表现为感染、出血、贫血以及髓外器官浸润，病情进展迅速，自然病程仅有数周至数月。目前，我们可以获取单个白血病患者的遗传信息，但并不能利用它们进行可靠的病情分析和预后预测。

二、分析流程

三、结果解读

1、新发现的AML突变景观

  • 作者在图一中给出了成人的AML遗传图谱，其中FLT3、NPM1、CEBPA是最早报道的三个突变基因，已经被广为研究。除了NPM1与FLT3共发突变的预后相对较好、CEBPAdm突变预后优于CEBPAsm突变等早前已经获得的结论外，作者还提到了某些突变可能会抵消NPM1突变对患者预后造成的不良影响（如NRAS、IDH1等）

图1.成人的AML遗传图谱

  • 目前对AML的几个预后影响因子的单独作用已经研究清楚（如FLT3、NPM1等），但作者指出目前的重点是对它们共发突变的解释以及对共发突变与生存率相关性的研究。

  • 此外，作者提到了WGS或WES测序方法对AML突变图谱的贡献，与传统的gene panels（入表1所示）相比，WES测序可以根据AML的遗传基础、儿科/成人差别进行调整，结果更加快速准确。

图2.52例NPM1突变患者的共发突变模式

表1.髓系恶性肿瘤的gene panel

  • 为了阐明AML在成人和儿童中的遗传学差异，作者分别引用了Papaemmanuil(2016)和Bolouri（2018）对AML的研究，二人的研究中确认了AML突变趋势与年龄的关系：KIT、RAS相关基因的突变在儿科病例中更为丰富；而TP53和表观遗传修饰相关基因（IDH1/2、TET2）等的突变在成年人中更为常见（图3）

图3.成人与儿童AML相关基因突变率的比较

2、突变与AML疾病进程

  • 作者提出利用变异等位基因频率（VAF）构建AML疾病进程的系统进化树可以估计AML样本的亚克隆结构，如ASXL1、DNMT3A、TET2等表观遗传修饰基因通常发现在进化树的“树干”（VAF约为40%-50%）这说明它们发生在疾病早期；而突变基因和相关信号通路一般在后期发现，意味着AML的突变发生是逐步积累的。

  • 作者在图4中给出了早前就已经发现的诊断与复发之间的克隆进化过程图，该研究的作者确定了患者核型变化的五种模式：稳定型、进化型、退化型、混合进化与退化型、不相关型，其中最常见的是进化型，也就是具有不良核型的患者是更为常见的。

图4.AML的疾病进程示意图

  • 接着 ，作者提到了异源造血干细胞移植（AHSCT）的治疗效果，认为AHSCT仍然是目前至于许多AML患者的最佳选择，尽管伴随着15%-50%的复发风险；此外作者提出合理应用二代测序技术（NGS）可以帮助区分AML的复发和新的AML发生。

3、AML的遗传倾向

  • 作者引用了·Walker等人2019年的研究，他们对1183例AML患者和2369例正常对照组进行了GWAS（全基因组关联研究）检测，发现了三个SNPs与AML风险有关，并对350例患者和1500例对照组进行了验证。（结果如表2所示）

  • 此外，作者提到家族性MDS/AML在家族中相当一部分种系遗传特征尚未研究清楚，尽管DDX41变异会导致高危MDS/AML，CEBPA的c端突变会导致MDS/AML外显率降低等现象在此前已经被研究证实。但在2017年，WHO在髓系肿瘤分类中将MDS/AML作为一个独立类别纳入分类，这是提高对家族性AML患者诊断和管理的重要一步

表2.GWAS检测结果

4、AML的临床治疗研究

  • 在图5中，作者用一个棱镜式的图表清楚的介绍了WHO对AML的认知和分类的进程，从2001年WHO首次对血液恶性肿瘤进行分类到2008年首次将NPM1和CEBPA突变纳入了AML分类临时条目，开始了分子遗传学角度的AML研究，再到2016年更新了CEBPAdm突变和RUNX1突变条目

  • 同时AML遗传学上的进展也在ELN（欧洲白血病网络）上有所反应，作者给出了ELN在2017年给出的ALM风险分级列表（表3）

图5.WHO对AML的分类进程

表3.2017年ELN对AML的风险分级

5、AML研究的未来潜力

  • 作者提出单细胞测序结合计算模型定位克隆多样性、WT1定向T细胞受体基因对AHSCT治疗后复发的预防、利用基因表达数据和信号通路数据并行分析有助于发现AML与肿瘤免疫微环境的关系等等这些已经被初步研究的方向都将会是未来对AML的新认识的起点，尽管AML目前仍是预后很差的一种疾病，但未来5-10年应当会取得建设性的突破

小结

在本篇综述中作者从新的AML突变景观、突变与疾病进程的关系、遗传倾向、临床发展和未来研究潜力等多角度阐述了目前学界对AML在分子遗传学层面上的进展水平，同时结合多个近期发表的论文的研究方向，肯定了AML在未来5-10年的可观研究潜力。

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