抗癌药物研发 美欧前沿动态
01 PD1的增敏剂 冷肿瘤催热 TLR激动剂公布单用和联用效果
2019年11月9日，SITC年会上，匹斯堡大学的Kirkwood教授，汇报了TLR9免疫激动剂CMP-001，单用和与PD1的K药联用，对K药耐药的恶性黑色素瘤患者的二期临床结果。
联用组：应答率25%，含6例CR，28位应答患者的中值PFS，估计超过16.9个月（尚未达到）。
单用组：24位患者，有5例PR，持久性比联用组更差。
TLR9免疫激动剂，与O药联用，三期恶黑手术前用药的二期临床，也即将公布，之前其初步结果已经公开：二药联用，产生71%的显著病理应答MPR，15位应答患者中，13位是完全应答pCR。没有患者因为使用而耽误随后的手术。
美欧白人喜欢晒太阳，裸身躺在沙滩上，恶性黑色素肉瘤，简称恶黑，一度成为高度致死的肿瘤，美欧药企巨头，看准商机，天量的资本投入到研发中。
随着BRAF抑制剂靶向药、CTLA4单抗和PD1单抗等药物的先后上市，晚期恶黑的5年生存率，早已超过50%，普通百姓已经可以用钱买命。
当年第一个参加Yervoy临床试验的一位普通大学生，当时已经无法行走，在使用Yervoy后，结婚生子、还参加了几个马拉松比赛，给药企打CALL。
虽然技术进步已经很了不起，但始终仍有患者，对现有药物没有应答，或者产生耐药问题，恶黑免疫原性很高的肿瘤，也仍然需要辅助疗法，以便扩大应答人群。
检查点抑制剂，改变甚至颠覆了恶黑和非小肺癌的治疗，但始终只能放大已有的免疫激活信号，对于冷肿瘤，无能为力。本公众号，数年前曾反复写文讲述过。
看来，PD1单抗和伊匹木单抗的作用，就象开车时，松开车刹一样，可以加快速度，但是，如果汽车本来就没油，你把车刹全松开，甚至卸下来，汽车仍然走不了。
把冷肿瘤变成热肿瘤，一直是免疫学家们努力追求的目标，其中一个策略是,利用天然免疫系统对危险信号的检测和反应，溶瘤病毒也是个努力方向，TLR免疫激动剂也是。
TLR是免疫细胞表面检测外源性危险信号PAMP的一类受体，主要检测细菌、病毒等危险份子的侵入，然后启动清除程序。天然免疫系统还有一个检测细胞损伤信号DAMP的胞内机制，也即10年前就发现的STING通路，主要负责检查迷失的双链DNA。STING激动剂已经进入临床研究阶段。
本次的CMP-001是个有30个碱基的天然DNA片段，用一个噬菌体蛋白包裹起来形成相对稳定的类病毒颗粒VLP。TLR因为是人体所有组织检测致病危险信号的体系，所以系统给药毒性较大，已经上市的几个TLR激动剂都是外敷给药。
天然免疫系统选择性较差，所以CMP-001只能通过瘤内给药，如同现在进入临床的STING激动剂和溶瘤病毒等一样，这些激活天然免疫系统的疗法，也同样需要瘤内给药。
CMP-001的主要靶点，是链接天然和获得性免疫系统的树状细胞DC表面TLR，通过激活DC而释放一些细胞因子，比如一型IFN，从而激活获得性免疫系统，以清除肿瘤。
但是，瘤内给药不仅使用更复杂、也限制了适应症。间接激活TLR或STING通路的策略，是利用免疫原性细胞死亡ICD。程序性肿瘤细胞死亡，相对有序，所以释放的免疫原性物质较少，而且肿瘤细胞在漫长的演化过程中，已经获得了对抗死亡信号的能力，因此这类比较文明的肿瘤杀伤作用有限。
除了程序性死亡，肿瘤细胞还有多种比较暴力的死亡方式，比如肿瘤坏死。如果你能利用肿瘤细胞内的特殊环境，如某些代谢酶的高表达，选择性诱导肿瘤细胞坏死，虽然这几个坏死的细胞对增长不算事的肿瘤来说不是太大损失，但是释放的DNA和蛋白抗原，非常可能选择性在肿瘤微环境激活TLR和STING通路，引发免疫反应，给整个肿瘤组织带来灭顶之灾。
最近还有发现，免疫原性细胞死亡ICD，其中的铁坏死，某些药物可以通过抑制还原性氨基酸胞内转运，或者抑制过氧物清除而诱导细胞膜过度氧化，从而引发依赖铁离子的肿瘤细胞死亡，文献报道这类ICD免疫原性更大。
02 美国FDA叫停诺华基因疗法临床试验
2019年10月31日，诺华SMN1基因疗法Zolgensma的两个临床试验被FDA部分叫停。
一个叫做STRONG的临床试验，低剂量组已经结束，将停止招募和使用高剂量Zolgensma。另一个叫做REACH的临床试验也被叫停。
叫停的原因是，诺华旗下的AveXis发现，基因疗法Zolgensma在猴子背跟神经节DRG单核细胞造成炎症，可能会影响感知功能。
这两个试验用的是直接注射到脊髓的鞘内给药方式，已经上市的静脉滴注给药方式未受影响。
SMA是一种罕见的遗传病，进展迅速，致死率极高，是婴儿的头号杀手。这个病，近三年来药物频出：
静脉滴注给药的Zolgensma，批准用于2岁以下所有类型SMA患者，
百健的ASO药物Spinraza，也被批准用于所有年龄的二型SMA患者。
罗氏的口服小分子药物risdiplam，刚完成临床试验，在所有类型、不分年龄的临床试验都显示较好疗效。
这个领域的竞争，非常激烈。
被叫停的基因疗法试验组STRONG，招募的是5岁以下的二型SMA患者，另一组REACH，招募的是18岁以下所有类型SMA患者。
两个试验组的叫停，让竞争对手Spinraza和risdiplam喘了口气：
已上市的Spinraza，虽然使用不方便，需要脊髓给药，但有长期数据支持。而risdiplam则是口服药物，如果批准上市，将成为病情相对较轻的二三型SMA的主要产品。
Zolgensma的主要卖点是一针治愈。但是，静脉滴注给药的Zolgensma是史上单价最高的药物，210万美元的天价，允许患者分五年付清。引发无数质疑和攻击。这样高药价产品，必然受到各方严密监视。
诺华和旗下的AveXis，在这个产品上连续犯错。2019年8月诺华通知FDA该产品的动物实验数据被更改，而且在FDA批准这个产品上市之前，诺华就知道这个错误，但没有及时通知FDA。结果诺华遭到美国国会质疑，信誉严重受损。
这次这个毒性信号（影响猴背感知功能）也是今年三月发现，与诺华知道上次篡改动物实验时间差不多。拖到最近才通知FDA，解释说是因为疏忽错过放到9月的数据更新材料中，非常牵强。
基因疗法先驱大伽James Wilson，2018年曾发表论文，警告AAV9可能造成DRG炎症，并高调退出基因疗法公司Solid Bio的董事会。DRG炎症虽不一定必然导致感知功能丧失，但也可能有其它的不良后果。
基因疗法日渐受到重视，它的诱人之处，在于可能一针治愈。天价的Zolgensma上市以来，已经卖出100余支，今年收入达到1.6亿美元。血友病、贫血、X-链接复合免疫缺陷（SCID-X1）、DMD最近都有惊人进展。
很多大公司开始布局基因疗法，罗氏收购Sparks、百健收购Nightstar、福泰收购多家基因编辑公司。
今次事件，提了一个醒：基因疗法虽然可能一针治愈，但优势的背面是，如果发现严重副作用，半非常难以逆转，叫停前已经用药的患者，只能向上帝祈祷：DRG炎症下，也能平安无事。
03 美国FDA批准超级抗生素上市 抗击复杂性尿路耐药性感染
FDA批准Shionogi公司的创新抗生素，Fetroja（cefiderocol）上市，治疗18岁以上复杂性尿路感染cUTI患者，包括由易感性革兰氏阴性菌造成的肾脏感染。这些患者缺乏或没有其它治疗选择。
复杂性尿路感染患者，生殖泌尿道，具有潜在复杂因素，例如结构或功能异常的尿路感染患者。
美国每年大约有300万例，肠杆菌是致病的最常见病原体，其中不动杆菌是一种革兰氏阴性菌，可引起严重感染，包括肺部、血液、尿路和伤口，并伴有50%的高死亡率。
美国估计每年约有6至10万例不动杆菌感染病例，且不动杆菌通常具有多种耐药性（MDR），其概率在美国高达50%至60%，在欧洲和亚洲部分地区甚至为80%以上。
MDR革兰氏阴性菌是一种对多种抗生素产生耐药的革兰氏阴性菌。由于细菌对药物的抗性越来越高，它们严重威胁着患者的健康。
据估计，至2050年，全球每年因为对抗生素产生耐药性的细菌而死亡的人数将达到1000万人，其中亚洲为473万人，居世界之首，急需可以有效治疗耐药性细菌感染的新疗法。
Fetroja是一款在研的新型铁载体头孢菌素类抗生素药物，具有一种独特的机制，可以使药物穿过包括MDR菌株在内的革兰氏阴性菌病原体的细胞膜。
当身体受到急性感染时，免疫系统会在体内制造一个缺铁的环境，这就使得细菌不得不提高铁摄入量。这时，与铁元素结合的新型抗生素则乘虚而入，顺利通过细菌的层层防守，从内部将细菌杀死。这种机制可以使Fetroja在细胞周质内达到一个较高的浓度，与受体顺利结合，并抑制细胞壁合成，还可以对抗包括金属β-，及丝氨酸β- 在内的β-内酰胺酶类。
除此之外，Fetroja已显示出在体外针对包括抗碳青霉烯的不动杆菌在内的多种革兰氏阴性菌的良好效果。
Fetroja的安全性和有效性在一项包含448名cUTI患者的研究中得到验证。接受Fetroja治疗的患者中，72.6%在完成治疗7天后症状消失，并且细菌得到清除。
04 膀胱癌治疗新发现 炭疽毒素有前景
膀胱癌是一种治疗费用较为昂贵的癌症之一，美国统计数据，美国每年大约有7.2万新发膀胱癌患者，其中大约1.6万人死亡。
国际杂志International Journal of Cancer，近日刊发研究报告，普渡大学的科学家们通过研究发现，炭疽或有望帮助抵御膀胱癌。
目前治疗膀胱癌的手段，具有侵入性，患者需要一次性坐几个小时，膀胱中会充满杀灭癌细胞和肿瘤的药物制剂。另外，膀胱癌容易复发。
新的研究中，将炭疽毒素与一种生长因子相结合，成功杀灭了膀胱癌细胞和膀胱肿瘤。新方法能在不损伤患者膀胱正常细胞的前提下，有效杀灭膀胱癌细胞，相当于开发出了一种更具针对性的手段，其以癌细胞为作用目标，并不会损伤健康细胞。
膀胱组织有自己的保护层，在炭疽药物混合制剂的作用下，其能保护有益的健康细胞，但却不会保护肿瘤和癌细胞，利用这种新型药物制剂，研究者在几分钟内就能观察到药物靶向杀灭膀胱癌细胞的作用效果。
研究者表示，这种新型混合制剂，在治疗膀胱癌上能表现出显著的治疗效果，其治疗非常快速且有效，对于改善膀胱癌患者的治疗具有重要意义。
随后研究者在患膀胱癌的狗身上进行测试，他们发现，这种药物制剂能有效降低狗机体中肿瘤的尺寸，且并不会产生其它任何副作用。
这种疗法，能否在肺癌和皮肤癌患者上使用？需要后期深入的研究。
05 治疗神经纤维瘤 阿斯利康公司的selumetinib获得优先审评
阿斯利康公司，自从2003年，从Array BioPharma公司手中，获得实验性MEK1/2抑制剂selumetinib的许可以来，并没有带来预期的利润，多次未能通过癌症临床试验，还引来了一系列专利纠纷。
日前，selumetinib终于迎来了好消息：美国FDA批准对selumetinib进行优先审查，用于治疗患有1型神经系统疾病，神经纤维瘤病（NF1）的儿童患者。预计将在2020年第二季度做出最终裁决。
该批准将涵盖已发展成丛状神经纤维瘤的患者，这是一种与疾病相关的肿瘤，且无法通过手术治疗。
2期临床试验，结果显示：接受每天两次的selumetinib治疗后，66％的患者发生了完全或部分反应。
FDA授予了该药突破性疗法和孤儿药称号，巩固了其未来可能快速通过审查的可能，以及获批后在NF1市场享有长达7年的独占权力。