什么是肿瘤免疫治疗，肿瘤微环境又是如何影响效果？

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除了传统的放化疗，和针对驱动基因的小分子靶向治疗，肿瘤免疫治疗近几年进入了一个新的高潮，成为了焦点。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

今天笔者就和大家简单介绍下肿瘤免疫微环境调控中特别重要的免疫检查点分子，和相应免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体。

I-O（Immuno-Oncology）改变了人们常规治疗方式和理念，常规治疗的目标是针对肿瘤本身，但肿瘤生活在丰富而复杂的肿瘤微环境当中，如果不阻断肿瘤微环境，直接针对肿瘤本身，则不利于治疗手段的实施，所以免疫治疗就是基于肿瘤微环境而采取的一种方法。它使肿瘤微环境中免疫抑制的情况扭转，打破免疫抑制，恢复免疫攻击的能力。

肿瘤微环境是如何影响免疫治疗的呢？

免疫治疗利用机体免疫系统攻击肿瘤，其中免疫细胞是在肿瘤微环境中杀灭肿瘤。我们知道肿瘤微环境是免疫正向负向功能相交汇的地方，并趋向免疫抑制。

因此过去常规是正向提高免疫功能，用细胞因子、过继免疫治疗等手段，但效果都不尽然，因为肿瘤微环境外周有很多胶原阻止细胞因子、细胞等进入到肿瘤区域内，即使进入到肿瘤区域内，肿瘤微环境中依然有很多抑制因子，来抑制调节功能的发挥。

所以目前免疫治疗的发展，人们更加关注对肿瘤微环境的调节，因为它影响了肿瘤免疫治疗的发挥。

这也就是学界时常提到的肿瘤免疫治疗的策略转换: 从“肿瘤的免疫增强化疗法”到“肿瘤的免疫正常化疗法”。

免疫正常化的概念强调了在肿瘤进展过程中确定免疫反应的特定缺陷或功能障碍的重要性，并据此开发对策以纠正这些缺陷，并恢复天然的抗肿瘤免疫能力。

虽然正常化策略的最终结果可能导致免疫反应增强，但它应该在有限的范围内短暂波动，理论上不会对正常器官/组织造成永久性损伤。我们可以把免疫反应的过程看作是一根大水管。在正常的免疫反应的情况下，是有适当排放的。

然而，如果管道被堵塞，水流将受到影响，管道无法正常排水。在这种情况下，“增强化”的方法可以被理解为增加管道的 (前端) 压力，以克服排水不畅的问题，(这种方法会) 伴有加压过度后管道破裂的风险。相比之下，“正常化”方法可以理解为是一种通过识别并移除阻塞以恢复正常水流、且不会危及管壁的策略。

机体的免疫系统工作正常时，能实时监测到肿瘤细胞释放的特异性抗原，激活T细胞，发挥其对表达此类抗原的肿瘤细胞的杀伤力。

但是肿瘤细胞表面如果表达了PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合后，相当于给T细胞加了个刹车，肿瘤细胞因而得以“逍遥法外“。而免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体正是要松开这把刹车，水管畅通了，水流也就正常了，杀伤肿瘤的还是机体自身的T细胞。

面对恶性肿瘤，临床医生手里又新添一枚重磅武器，相信能给广大病友带去新的希望。

作者介绍

王晓斐

上海交通大学附属瑞金医院

呼吸科 副主任医师

简介：呼吸病学博士；曾任法国鲁昂大学附属医院住院医生；美国国立癌症研究中心（NCI）访问学者；承担国家自然科学基金及上海市卫计委科研项目；上海市医学会肺结构烟草病学组委员，上海市女医师协会肺癌专委会委员海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学肺癌学组委员。