前沿资讯 | 复发转移也能用数据模型预测了？
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爱美之心人皆有之，可是最新的一项研究可能要让爱美人士不开心了。
2019年7月15日，《自然》旗下《肿瘤基因》杂志在线发表的一篇研究论文发现，一种能够调节产生透明质酸（玻尿酸）的酶可以让侵袭型间质样三阴性乳腺癌发生进展[4]。
透明质酸，又称玻尿酸，是人体组织中一种天然的小分子物质，广泛存在于全身结缔组织中，在细胞内外都有广泛分布。
透明质酸的主要作用起润滑与滋养的作用，为细胞物质代谢提供酸碱适宜的微环境。
透明质酸作为一种天然人体无排斥反应的物质，人们尝试把它加入凝胶中，同时添加一些除皱滋养药物制成所谓的注射用“玻尿酸”。填充到皮下后，就能让松弛的皮肤恢复光滑。因此受到许多爱美人士的青睐。
所谓“过犹不及”。
透明质酸虽然是一种天然物质，一旦过多就会影响局部皮下组织的正常代谢功能。
最新的这项研究发现，一种叫做“上皮间质转化”（EMT）的病理生理作用能够刺激机体产生过多的透明质酸，这一作用让肿瘤发生了复发和转移。
↑ 上皮间质转化（EMT）
图片来源：frontiersin.org
失之东隅，收之桑榆。
这项研究除了证明“玻尿酸”与三阴乳腺癌进展这段”不光彩“的关系，还试图换个思路寻找针对三阴乳腺癌的用药靶点。
他们发现，如果把上皮间质转化（EMT）诱发的通路给破坏掉，透明质酸的产生就会大大减少，肿瘤复发的风险就小了。未来，这会成为抑制三阴性乳腺癌进展的新药靶点。
这几周，小觅蜂不断为大家介绍了几种正在路上的”三阴乳腺癌“靶向治疗策略。
我相信，假以时日，攻克”三阴“这个难题一定会变为现实。
最近，斯坦福大学科学家David M. Kurtz博士和Ash A. Alizadeh教授开发了一个叫做“动态个体化风险指标”的数据模型，能根据患者的一些检测指标，准确预测未来1到5年里的进展风险[1]。
并在此基础上，指导患者及时采取最合适的治疗方法。
近年来，随着新辅助治疗和手术方法的进展，乳腺癌复发和转移进展风险下降明显。
然而分期、分级较高的原发肿瘤，即使手术切得再干净，也无法绝对避免复发的风险。
这是由于癌症异质性。也就是说，不同患者或同一患者不同的时期，疾病状态其实有微妙的差异，随着时间的推移，差异就会被放大，最终导致完全不同的预后，需要的应对措施也不同。
以Luminal B型乳腺癌为例，5年无瘤生存率仅为69.8%，同样条件下的A型无瘤生存率可达91.3%[2]。
图片来源：参考资料1
Alizadeh教授的数据模型基于这样一个理念：
随着时间的推移，癌症患者的生物标志物数据是可以进行整合分析的。
分析结果能够提高预后准确性，并为个性化治疗提供信息。
于是，他们收集了几千名肿瘤患者治疗前、治疗中和治疗结束后的数据，从中选取了五个经过反复推敲的风险指标，这些指标涉及影像学、生物标记物等，在临床上都非常容易获得。
把这些指标输入贝叶斯公式，就可以建立一个叫做“动态个体化风险指标”模型。
再通过这个模型去预测别的肿瘤患者的复发风险。
结果表明：
这个数据模型在乳腺癌中的表现非常惊人。
还能分辨出哪些患者的远端复发风险更高，这样一来，就会让患者增加复查频率，及时发现和预防肿瘤的出现。
在对模型做了进一步调整后，研究人员发现，该模型能准确的分辨出：
哪些乳腺癌患者，更适合新辅助化疗或HER2双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗。
通过这种方式进一步保护患者免受复发的侵扰。
目前，该模型已在弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及乳腺癌中取得了良好的效果，相信它能极大地推动精准医疗的发展。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上。
小觅蜂说：
大数据时代，每位患者的临床资料都可以变成推动数据引擎的“燃料”，觅友们应该好好收集、保管和记录自己的资料，有朝一日就能利用大数据工具帮助我们摆脱“复发”、“进展”的困扰呢！
相信许多奋战在抗癌一线的觅友们会有这样的困扰——
“这个药这么好，我能不能用？”
“基因检测结果是阴性，我要不要盲试？”
“靶向药耐药了，虽然有针对耐药的靶向药，下次再耐药我该怎么办？”
之所以癌症治疗过程如此曲折，就是因为癌细胞有“基因多态性”的问题。
也就是说，在癌组织中存在着表达不同致癌基因的癌细胞，它们“你方唱罢我登场”，一个个跃跃欲试，你刚压下去一个，另一个就冒出来了。
那么，有没有可能在一开始就把这些不同基因表达的癌细胞——“一网打尽”呢？
同时使用多种靶向治疗方案也许是个办法。
以乳腺癌为例，针对ERBB2（HER2）扩增，种系BRCA1 / 2突变和PIK3CA突变等，均有靶向药面世，多基因突变的患者恰好可以使用这些药物的组合方案。
最近，《自然-医学》发表了一项国际多中心的大型“篮子试验”（I-PREDICT, NCT02534675）[3]，其中就包括了乳腺癌的多靶点组合治疗。
研究证明，综合多靶点治疗确实可以让“狡兔三窟”的肿瘤无处可逃。
这个临床试验的基本方法，是使用多种分子检测，包括二代基因测序（NGS）、转录组分析、蛋白表达分析等。
利用这些方法，就可以寻找到具有多态性的肿瘤基因。
这些肿瘤基因就成为潜在的多个治疗靶点，其中包括免疫检查点抑制剂——也就是免疫靶向治疗。免疫治疗对多种恶性肿瘤都表现出敏感性，近年来一度被肿瘤患者视为“救命良药”。
通过这样大规模的靶点筛选，一般每个病人都能发现十几个备选靶点，因此大家的用药方案都不一样。
对每个人的治疗靶点进行综合分析，就能制定出个体化的用药组合方案。
↑ 83位患者中73位检测到至少一种基因靶点
其中免疫检查点（IC）和MAPK途径最为常见
对于有多种肿瘤基因表达的患者就可以将多种靶点药物组合起来使用
在随访10.8个月后，人们发现：
73位存在药物基因靶点的患者里，30%可从组合用药方案中获益，其中1名患者肿瘤完全消失（CR）、16名患者肿瘤明显缩小（PR），其他患者疾病稳定超过半年。
更重要的是，
患者的药物靶点越多，有效率就会越高。
譬如，多靶点表达组联合治疗的临床获益率可达50%；低靶点表达组临床获益率为22.4%；
而且，多表达组的中位无疾病进展时间（PFS）是低表达组的2倍以上！基本上都能达到半年以上。
↑ 无进展生存期分析曲线
低靶点表达组的中位无进展生存期（PFS）为3.1个月，多靶点表达组由于使用了多种分子靶向药使中位PFS提高到6.5个月
纵观肿瘤全身治疗的历史，一开始，我们主要使用具有全身毒性的细胞毒性药物，患者往往要经历“炼狱”一般的治疗过程，有的患者甚至不幸死于化疗副作用。
后来，人们开发出针对某种特定基因的靶向药物，它们有的可以直接堵住致癌基因的活化，有的可以激活免疫细胞，使一大部分患者获得的缓解，有的甚至彻底治愈了。
然而到目前为止，常规的靶向治疗是基于单一的分子匹配来干预的，这就相当于只堵住了肿瘤的一个“漏洞”，耐药风险还是很大，对于个体患者而言还没做到真正的“精准化”。
因此，肿瘤的精准治疗可能正需要测定多个药物靶点，然后为每个人定制组合式的多靶点药物。
目的就是让更多人有机会从新研发的低副作用药物群中获益！
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