【文献快递】既往接受过放射外科治疗的脑转移瘤的局部或边缘复发的再程立体定向放射外科治疗

《International Journal of Radiation, Oncology, Biology and  Physics》  2021年10月10日在线发表美国、捷克、 印度、土耳其、加拿大的Roman O Kowalchuk, Ajay Niranjan, Cheng-Chia Lee,等撰写的《既往接受过放射外科治疗的脑转移瘤的局部或边缘复发的再程立体定向放射外科治疗。Reirradiation with stereotactic radiosurgery after local or marginal recurrence of brain metastases from previous radiosurgery》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.10.008.）。

背景:

脑转移瘤是立体定向放射外科(SRS)的主要指征，但对于既往接受过SRS (SRS1)治疗后局部或边缘复发后的再程SRS (SRS2)，还需要进一步研究。我们报告了SRS2后的局部肿瘤控制率(LC)，并确定了放射性坏死(RN)和症状性放射性坏死 (SRN)的预测因子。、

脑转移瘤是立体定向放射外科实践的重要组成部分，随机对照试验表明，即使在多达10处转移瘤的情况下，局部控制率也很高。该技术也显示全脑放疗的局部控制率的提高。虽然有一些证据表明在原发性中枢神经系统恶性肿瘤复发中立体定向放射外科(SRS)的作用，对于先前接受过SRS治疗的脑转移瘤局部或边缘复发后，关于其作用的剂量学分析还很缺乏。在复发背景下使用SRS治疗，可能是有益的,因为它将使患者避免切除术或全脑放疗的重大潜在风险。

一些研究人员发表了关于再程照射的令人鼓舞的结果。例如，McKay等人证明了持久的局部控制率(1年79%)，可与其他小型研究相媲美，并建议这些治疗可能对精心挑选的患者有好处。但这方面的研究相对较少且是回顾性的，它们通常涉及大约20-40例接受此类治疗的小的患者队列，通常依赖广泛的纳入标准(例如，再次SRS治疗，且先前接受过SRS治疗疗程)。后者可能代表了不同的临床情况，因为在大脑的不同部位出现新的脑转移瘤可能更有利于重复治疗，主要是由于与之前接受SRS治疗过的区域的距离缩短。

使用SRS再程照射的剂量限制性毒副作用是放射性坏死(RN)，这是一种可引起一系列症状的副作用，可能需要使用皮质类固醇、贝伐单抗、激光间质热治疗，甚至开颅切除术。各种发表的文章试图识别放射性坏死（RN）发生的预测因素,而在大脑中受照至少12 Gy (V12Gy)的组织体积已成为在对单次分割SRS治疗多项分析中的一个共同因素,但这显然不是唯一因素。此外，患者可能产生放射副作用(ARE)的不可预测性可能使再次SRS治疗成为一个令人不快的选择。其他分析研究了分割和免疫治疗对RN率的影响。更有问题的是，区分RN和肿瘤复发是很困难的。此外，虽然可以考虑使用一系列技术来帮助这种鉴别，但由于放射影像学指示可能的肿瘤再生长所造成的混乱导致了显著的治疗复杂性和患者的焦虑(。首先，本研究旨在评估非小细胞肺癌(NSCLC)转移瘤接受SRS治疗后再程SRS照射的治疗效果。为此目的，我们以局部肿瘤控制作为主要终点通过一个大型的、国际的、多中心的患者队列加以报道。其次，我们的目的是报告与再程照射相关的毒性，特别强调RN发生率(有症状和无症状)。我们分析了局部控制和RN的一系列预测因素，包括V12Gy。通过这种方式，我们希望证明这项技术的潜在疗效，并为最佳剂量限制提供指导，以最小化RN发生率，最大限度地提高治疗效果。

方法:

患者活检证实之前用SRS治疗非小细胞肺癌和至少一个脑转移瘤。于2015-2020年实施SRS2，要求处方等剂量线与SRS1的处方等剂量线重叠（ required overlap of the prescription isodose lines with those from SRS1.）。排除接受术前SRS治疗的患者。根据RANO标准，主要终点为LC、RN和SRN。

最后的患者队列包括102名患者，其123处病变得到了治疗。数据收集自8个不同的医疗机构。SRS2是在2015-2020年进行的，其中34例(28%)治疗之前接受过免疫治疗。

大多数患者在SRS1时出现症状。包括神经功能障碍(37%)、头痛(20%)和癫痫发作(17%)。相比之下，患者在SRS2时通常没有症状(65%)。SRS2时的神经功能障碍比SRS1时更少(6% vs. 37%)。在102例患者中，56例(55%)为女性，46例(46%)为男性。大多数患者在中位65岁时表现良好(中位KPS: 80)(表1)。仅三例的KPS<70分(3%)。表2显示了SRS1和SRS2的重要剂量学特征。对于SRS1和SRS2，治疗涉及每一病灶的中位剂量分别为19 Gy(四分位范围(IQR): 18-20)和18 Gy (IQR: 16-18)。最大剂量分别为32.05 Gy (IQR: 25.0-36.0)和30.5 Gy (IQR: 25.0-36.0)。所有的SRS2治疗都是单次分割的，只有一例SRS1涉及多次分割SRS。SRS2组中位肿瘤体积略高(0.86 cc vs. 1.48 cc)， SRS1和SRS2组中位V12Gy相似(3.45 cc vs. 3.38 cc)。SRS1和SRS2之间的中位间隔为12.0个月(IQR: 8.5-19.9)。81%的治疗病灶获得了合计方案的V12Gy。中位值为8.0 cc (IQR: 3.1-17.3)。

结果:

共纳入8家机构共102例患者，治疗病灶123处。在SRS1后的中位12个月进行SRS2。SRS2给予50% (IQR: 50-70%)等剂量线，中位边缘剂量18 Gy (IQR: 16-18)，最大剂量30.5 Gy (IQR: 25.0-36.0)， V12Gy 3.38 cc (IQR: 0.83-7.64)。1年和2年LC分别为79%和72%。

当肿瘤体积≤1cc时，局部肿瘤控制得到改善(p<0.005)。其中RN 25例(20%)，SRN 9例(7%)。SRS1和SRS2最大剂量≥40 Gy或SRS2 V12Gy>9cc (每项p <0.025)时SRN率较高;。SRS1和SRS2最大剂量≥40 Gy也可预测放射性坏死（RN）增加(每项p<0.05)。既往免疫治疗不能预测RN或SRN。

25例(20%)RN，其中无症状16例(13%)，有症状9例(7%)。中位发生RN的时间为5.4个月(IQR: 3.9-9.1)。发生SRN的时间相似(中位数:5.9个月，范围:4.0-9.0)和无症状RN(中位数:5.2个月，IQR: 3.8- 8.7)。2年无RN和SRN发生率分别为74%和90%(补充图1)。所有病例的RN都是通过MRI诊断的。其他用于诊断的工具也不常见。包括PET(4%)、外科手术(2%)、多学科肿瘤委员会讨论(2%)和灌注成像(1%)。5例患者在SRS1后出现RN，其中4例为SRN。在随后的肿瘤再生后，这些患者再次接受SRS治疗。其中，2例SRS2治疗导致无症状的RN, 3例SRS2治疗后没有额外的RN。无一例SRS1后RN导致SRS2后SRN, 4例局部肿瘤得到控制。SRS2术后的RN治疗包括:皮质类固醇(44%)、切除术(25%)、贝伐单抗(16%)和激光间质热治疗(LITT)(4%)。10例SRN中，4例(40%)需要手术干预。治疗总体成功，2例(2%)有中度残留症状，无严重残留症状。

记录到SRS2治疗后的额外副作用。最常见的报告包括新的或恶化的神经功能障碍(15%)或新的癫痫发作活动(2%)。没有确定发生这些毒副作用的预测因素。

讨论：

SRS治疗的应用正在增加，虽然局部控制率高，但先前接受SRS治疗后的转移性颅内疾病的局部或边缘复发正成为更常见的临床情况。许多患者将考虑再次手术切除，这将会带来诊断和治疗的获益。然而，特别是对于那些不适合手术的患者，或者肿瘤位置或大小可能提示手术风险较高的患者，再程SRS治疗应被视为潜在有效的替代方案。我们提出了一个大型的、国际的、多中心的队列研究结果，并报告令人鼓舞的局部肿瘤的1年控制率为79%，治疗后的毒副作用发生率低。为了降低RN和SRN的风险，可以考虑将最大剂量控制在<40 Gy和V12Gy≦ 9cc，如果在努力范围内提供治疗剂量照射肿瘤。这些结果最适用于体积约为1cc、SRS疗程间隔为1年的病变。

首先，我们的发现与再程SRS治疗后有效的局部肿瘤控制相一致。先前的研究也显示了令人鼓舞的结果，但大多数都包括了少数患者。对84例患者108处肿瘤的随访数据规模最大的此类分析认为，肿瘤控制率低53.5%。一个关键差异可以解释包括在这项研究这种差异在于相比本分析中的(平均体积:1.48 cc)，该研究的肿瘤较更大(平均体积:5.94 cc)。事实上，我们和Kim等人的分析都认为肿瘤体积较小是局部控制的预测指标。总的来说，更令人鼓舞的结果，从我们更大的分析支持使用再程SRS治疗适当选择的患者。

在我们的队列中，SRS2后的RN发生率为20%，SRN发生率为7%。尽管有差异，但这些值与最初SRS后报告的RN比率相当。到发生RN的中位时间为5个月，这与其他再程SRS研究具有可比性。而与初始主要的（primary ）SRS后的发现有些不同，报告通常注意到RN发生类似在（on the order of）7-11个月。再程SRS后相对较低的RN发生率也与Loi等人的研究结果相一致，Loi等人报道了重复SRS治疗后的粗略RN发生率为13%。虽然他们发现≧59岁和之前接受过全脑放疗是RN的预测因素，但我们的研究通过我们的剂量分析和单独的SRN研究基于这一基础。

以前的分析已经确定V12Gy是RN和SRN的预测因子，包括Korytko等人的分析报告V12Gy>10 cc的SRN发生率较高。同样，我们注意到V12Gy>9毫升增加在SRS1和SRS2中均有的SRN的发生率。如果可能的话，这进一步加强了在初始SRS中降低V12Gy的重要性，因为经过再次治疗后，RN和SRN的增加似乎得到了维持。在SRS1时V12Gy高的患者中，建议进一步关心以尽量减少SRS2时的V12Gy。SRS1和SRS2合计方案的V12Gy虽然没有统计学意义，但也有增加SRN的发生趋势。19%的病变缺乏这一数据，这降低了这一特殊分析的统计能力，但这一趋势进一步支持了这样的观点，即降低SRS1或SRS2的V12Gy都可以降低RN和/或SRN的发生率。

此外，我们确定了一个新的预测RN和SRN的指标:最大剂量。SRS1和SRS2时，最大剂量<40 Gy时，SRN发生率较低(分别为5%和6%)，RN率也表现出相似的趋势。相反，SRS1或SRS2的最大剂量≧40Gy与RN(38-39%)和SRN(22-23%)的风险均有统计学意义的增加。这个发现很有趣，因为最大剂量是在肿瘤体积之内的。我们建议进行额外的研究来证实这一结果，因为它也可以作为本研究中未确定的不同剂量阈值的替代值。如果采用较高的等剂量线来降低最大剂量，可能会导致较差的梯度指数，使肿瘤体积外的更多大脑暴露在较高剂量的辐射之下。我们还敦促谨慎行事，不要以减少最大剂量为代价来提供维持局部控制的治疗剂量；然而，我们建议尽可能减少最大剂量(特别是40Gy)(We also urge caution not to reduce the maximum dose at the expense of delivering a therapeutic dose to maintain local control; however, we recommend minimizing maximum dose (especially 40 Gy) when possible. )。

我们的发现与放射性坏死的异质性是一致的。由于诊断标准的可变性，许多中心倾向于将这些副作用更广泛地称为放射不良反应。然而，即使这个短语也不完善，因为它仍然不清楚导致的临床意义的无症状改变的组织先前所涉及的转移性疾病。

总之，我们也支持进一步区分SRN和无症状RN。除了SRN症状增加的患者发生率外，在我们的系列研究中，40%的此类患者接受了手术干预，作为治疗SRN的一部分。放射性坏死也是一个重要的终点，大多数无症状RN患者接受皮质类固醇或期待治疗。这表明需要进一步努力，不仅要降低有害辐射影响的比率，而且更重要的是要集中注意引起有害辐射影响的诱发因素和减轻有害辐射影响的方法。虽然其他作者提出使用免疫疗法可能增加SRN的发生率，我们的结果不支持这些发现。建议进一步研究同时全身治疗对SRN率的影响，以补充本分析中确定的剂量预测因子。此外，对于SRN风险可能升高的患者，应强烈考虑手术切除。

总的来说，精心挑选的患者似乎可以从再程SRS治疗中获益。治疗不仅提供了有效的肿瘤控制，而且许多患者没有发生随后的颅内疾病进展(53%)。此外，既往发生的RN可能不是再程治疗的禁忌证。虽然只有5例SRS1治疗导致RN，但这些患者没有出现SRS2后的SRN。在针对寡转移的治疗和提高肺癌患者生存率的时代，我们建议对系统性疾病负担低且颅内肿瘤体积小的患者应考虑再程SRS治疗。我们建议特别是与手术切除相比，开展前瞻性临床试验，以帮助优化再程SRS患者的选择。

本研究的一个重要限制是缺乏对两个SRS治疗计划的总和的完整分析。在未来的研究中也可以分析其他剂量因素，而不是主要的最大剂量和V12Gy。此外，这项研究是回顾性的，带有固有的偏倚。我们的数据准确地描述了再程SRS的实践模式之间存在很大的可变性。此外，放射性坏死和放射副反应的定义是不同的。所使用的仪器分析不同，也根据治疗医师的专家意见对进展和假性进展进行了区分。相对较少的RN和SRN实例也限制了进一步统计分析的潜力。最后，这些患者的随访时间相对较短，这也进一步限制了我们的研究。我们敦促启动其他多中心合作，以更充分地描述这些不寻常的副作用。

结论:

再程SRS具有较高的局部肿瘤控制率和较低的症状性放射性坏死（SRN）发生率。SRS2时，V12Gy≤9cc，最大剂量<40Gy可降低放射性坏死（RN）和症状性放射性坏死（SRN）的风险。这些结果最适用于体积约为1cc、SRS疗程间隔为1年的病变。

我们提出了一个大型的，多中心的队列研究，在先前SRS治疗局部或边缘失败后，使用SRS治疗脑转移瘤。再程SRS通常提供高的局部肿瘤控制率和低的SRN率。最大剂量和V12Gy是RN的预测因素。在SRS2, V12Gy 9cc和最大剂量<40Gy可能会降低RN和SRN的风险，但不应以牺牲实现局部肿瘤控制的治疗剂量作为降低这些风险代价。这些结果最适用于体积约为1cc、SRS疗程间隔为1年的病变。