2021文献快递：肿瘤治疗新模式：1Gy照射增敏免疫组合新疗法

最近几天我们肿瘤学科的医生们在传阅一篇来自瑞士洛桑大学2021年9月发表于Cancer Discovery杂志的论文：Low Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy。该文对设计抗肿瘤后线综合治疗有很大帮助，为传统方式治疗后进展的IV期肿瘤患者，提供了一种超越单纯使用药物治疗的新的治疗思路。

肿瘤的免疫治疗是当今最受瞩目的新治疗技术，已经写进很多肿瘤治疗的指南，成了新的常规手段。然而，很多肿瘤的免疫治疗却见不到疗效，究其原因是抗肿瘤免疫细胞尤其是T淋巴细胞在肿瘤组织内缺乏，这种情况被学术界称为免疫沙漠型（desert tumor）。如果肿瘤组织内有多量的T淋巴细胞，则免疫治疗就容易获得疗效，这种肿瘤被称为炎性肿瘤类型（inflame tumor）。

如何让免疫沙漠型肿瘤转化为炎性肿瘤，是提高免疫治疗效果的关键之一。不同模式的物理射线照射，可以实现这一目标。

在最近3-5年间，有学者经过系列行研究发现，大分割短频次的放疗可以降低肿瘤的组织间压力，改善血管微循环，释放淋巴细胞趋化因子，让淋巴细胞更多地趋向和进入肿瘤组织。这种放疗方式被称为免疫性放疗，放射剂量最为公认的为8Gy*3，或者5Gy*6。该剂量的放疗联合免疫治疗如PD-1抗体应用，在病灶适合的肿瘤治疗中可以发挥重要作用，多数病灶都会不同程度地缩小。

临床上经常见到肿瘤的转移比较弥散，如卵巢癌和胃癌均易发生腹腔播散转移，而腹膜间皮瘤更是原发于腹膜的广泛分布的肿瘤。针对这一类肿瘤转移模式，采用8Gy*3或者5Gy*6的放疗来增加PD-1抗体免疫治疗的效果，由于腹部照射范围大副作用难以承受，显然不具有可行性。

本文介绍的瑞士学者发表的这篇论著，详细研究了1Gy照射对肿瘤免疫微环境的影响，包括通过促进IFNα、IFNγ、补体激活、IL6/JAK/STAT3活化、表达T细胞NK细胞关键趋化因子，诱导T淋巴细胞、NK细胞、DC细胞浸润到肿瘤组织，将沙漠型肿瘤转化为炎性肿瘤。在小鼠腹腔播散肿瘤模型的治疗中，联合细胞因子组合，可以达到令人欣喜的治疗效果：在治疗第20天评价之时，83.5%的小鼠有影像学疗效，病理学有14%病灶消失、11%病灶缩小至痕量。停止治疗后部分缓解的小鼠有肿瘤复发，但是总平均生存时间为69天，在第90天仍然存活的小鼠已经无肿瘤迹象，治愈率达15%。在没有1Gy放疗仅接受免疫组合治疗的一组，未见到治疗效果，平均生存时间为50天。

该文还采用这一模式对病人进行了探索性治疗（NCT03728179），入组的患者为免疫沙漠型冷肿瘤，研究正在进行中，已有获得疗效的病人。

如下为卵巢癌患者：

如下为胆囊癌患者：

感悟，我们在临床实践中曾经对肿瘤病灶进行0.5Gy*4照射，然后给予活化的免疫细胞输注，发现照射野内的肿瘤明显退缩。瑞士学者的这篇论文系统阐述了1Gy照射对免疫微环境的影响，建立了一套组合治疗方式。鉴于1Gy在临床实践中可以较大范围较广泛地安全应用，该模式在晚期肿瘤治疗中应该有普遍价值。我国胃癌占全球的47%，多数患者会出现腹腔弥漫性转移，化疗耐药后缺乏进一步有效治疗手段，预计这种新的治疗方式可以超越单纯免疫治疗或化疗。

撰写：刘  芹（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 副主任医师 博士）

修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）

Herrera FG…  Low Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy .   Author Manuscript Published OnlineFirst on September 3, 2021; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0003