CDE专场：PD-1/PD-L1那么多，会限量批准吗？突破性疗法不予批准的两大原因

2020年CSCO学术年会于2020年9月19日在北京隆重开幕。与往年CSCO会场采用最大的会议厅、2000多人将会议厅围堵得水泄不通相比，今年采用“线下+线上”模式的CDE/CSCO专场迎来了近90万用户观摩。

如往年一样，今年依旧是杨志敏部长率领CDE化药临床一部与制药界、医学界的同仁们汇报成果、交流心得、解答疑问。此次专场报告内容主要包括以下6个方面：

• CDE化药临床一部部长杨志敏汇报《2020年中国抗肿瘤新药审评情况报告》

• CDE化药临床一部高级审评员张虹《抗肿瘤新药技术指导原则解读》

• CDE化药临床一部高级审评员夏琳《抗肿瘤免疫治疗研发审评考虑》

• CDE化药临床一部高级审评员周明《抗肿瘤药联合开发审评考量》

• CDE化药临床一部高级审评员邹丽敏《突破性认定加速抗肿瘤新药研发》

• CDE统计与临床药理部高级审评员潘建红《适应性设计加速抗肿瘤新药的研发》

杨志敏从审评工作情况、审评考虑以及遇到的瓶颈（挑战）这3个方面介绍了2020年中国抗肿瘤创新药审评情况报告。

CDE化药临床一部部长杨志敏

截止到2020年9月10日，CDE共批准了19个肿瘤药物。“批准的数量不重要，重要的是今年批准的多款肿瘤药物属于‘首个’。”杨志敏谈到，“其中包括首个ADC、首个小细胞肺癌的PD-L1抑制剂、胃癌首个PD-1抑制剂、首个曲妥珠单抗生物类似药……”

与2019年同期相比，2020年批准上市的抗肿瘤新药数量、优先审评占比以及国产品种比例皆呈上升趋势，但批准中位时间和平均时间皆延长4~5个月时间。杨志敏解释，“审评时间延长的原因，主要有3点：由于疫情导致核查检验的程序后置、部分项目研究工作不充分、申报质量不高导致多轮补充、研发期间药学变更的相关研究工作不足。”

杨志敏还提到，在抗肿瘤药沟通交流工作中，今年上市前交流的比例大幅上升，昭示着前几年进行研发的肿瘤药物正在开花结果。CDE在审评肿瘤创新药物时，依然主要从研发整体规划、新型创新研究设计、精准人群、单臂试验、联合治疗等因素考虑。她提醒，关键的药理学数据不可忽略，鼓励引入青少年患者入组，推动儿童用药的可及性。

PD-1/PD-L1那么多，会限量批准吗？

近年来，PD-1/PD-L1单抗国内开展单药临床试验数量逐渐趋缓，而联合治疗临床试验出现井喷式增长。值得一提的是，PD-1/PD-L1单抗在国内开展临床研究目标适应症逐渐差异化，最大适应症仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）。

比较有意思的是，在专场讨论中，吴一龙教授问到审评员，“目前国内开展PD-1/L1临床试验研究的项目那么多，当已经批准的PD-1/L1达到一定数量，CDE是否会从监管的角度设定一个批准数量？而后申报的项目就不再批准？”

CDE化药临床一部高级审评员夏琳对此回应道，“一方面，早期批准的PD-1多数是附条件批准，假如后续的产品没有出现疗效显著上升的情况下，原则上对同一个适应症不采取附条件批准；另一方面，以NSCLC为例，先去批准的PD-1的标准多数是单药对比化疗，而随着越来越多的国产PD-1获批，NSCLC的治疗标准就应该提高到PD-1+化疗，临床设计的对照标准将不再是对照化疗，而是与PD-1+化疗进行对比。”

换句话说，CDE不会设定具体的PD-1/PD-L1批准个数，但是会通过提高审评门槛来限制后续临床开发者。

Combo开发那么热，联用药物如何选？

抗肿瘤药物是当前国内外创新药物研发热点，新靶点、新机制、新结构的产品不断涌现。为克服耐药、追求更大的临床获益，联合开发已然成为当下抗癌研究中最热门的方向之一。

联合治疗俨然已经成为2020年肿瘤药物开发中热点的热点，靶向联合、免疫联合等创新的联合模式已逐渐成为一种开发常态。对此现象，CDE内部戏称目前产业界联合立项的初衷变成了「别人联，我就联；我有啥，就联啥」；首次联合甚至出现「无单药数据，PK和安全性特征不知道」的情况；在疗效探索试验中「只看有没有效，不管增不增效；单药具有标志物，联合起来都不看」的怪状；关键试验中「缺乏必要自身联合联合数据，只和当前最低标准治疗比」。

合理的联合用药将提高临床获益，不恰当的联合将增加不良反应和药物经济学毒性。为此，NMPA CDE在今年7月发布了《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》，该原则提示业界在抗肿瘤新药进入联合开发选择联合搭档（CP）时需要考虑：合理性依据、单药数据以及探索性试验设计。

在CDE老师看来，联合机制应该以科学为根基，联合搭档（CP）选择上应该优先强强联合，同时还需要考虑临床实践的变化。具体措施包括进行探索性试验，获得合理性依据、合适人群、最佳剂量、生物标志物、风险控制，析因等等，进行确证性试验，确证联合治疗的合理性及临床优势。

突破性疗法不批准，什么原因？

为鼓励创新和满足临床急需，NMPA设立了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序4个加快通道。CDE老师提到，实行突破性治疗药物工作程序的意义在于通过早期临床数据发掘优势产品、集中多方资源重点研发、缩短优势产品研发周期，提高成功获批的数量，减少止步于临床前的新分子实体的数量，从而让患者早日获得更好的治疗。

随着新的《药品注册管理办法》于今年7月1日正式实施，突破性治疗药物程序也如期落地。截止2020年9月10日，CDE共收到87个突破性治疗申请，其中包括64个肿瘤产品，已经公示的4个申请已经被全部正式纳入。

一些申请突破性疗法未被批准的项目，不通过的原因既有法规原因，也有数据原因。法规原因包括：1)境外已经获批的适应症（非新药/改良型新药）；2)已完成Pre NDA沟通交流并同意递交NDA；3）同一个申请包含多个适应症；数据原因包括：1)样本量过少/数据不稳健；2)疗效不突出；3）人群定义不清晰；4）无临床研究数据。

除了上述业内比较关注的问题，CDE老师们还分享了如何通过适应性设计加速抗肿瘤新药的研发，其中包括成组序贯设计、样本量重估、适应性无缝剂量选择的设计、适应性富集设计和适应性主方案设计等等，并建议肿瘤免疫治疗药物临床研发的临床终点选择应根据实际综合考量，并鼓励与监管机构沟通选择优势的评价指标为主要研究终点。

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