70亿美元结直肠癌药物市场格局剖析

在中国2015年的恶性肿瘤死亡和发病排名中，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）分别位于第5和3位。全球每年约有180万新发CRC病例，中国大陆约为43万例。尽管CRC早筛在不断推行，但近25%的患者在诊断时候就已经处于转移的晚期阶段(mCRC)，5年生存率从早期的65%以上降至14.3%。

在EGFR、VEGF靶向药物改变临床实践之前，mCRC的治疗方法仅限于化疗。不过mCRC的靶向治疗随着对Biomarker的更多探索也取得了很多进展。mCRC最常见的是RAS突变，KRAS和NRAS突变累计45%- 60%；其次c-Met、BRAF突变和MSI-H/dMMR，约占10-15%；HER2变异（包括扩增和突变）仅占5%；NTRK基因融合非常少见。

在靶向药物、免疫治疗药物的临床选择越来越多的情况下，全球约70亿美元的CRC治疗药物市场的格局也随之发生变化。

第一梯队：罗氏、安进、礼来、拜耳

抗VEGF、EGFR药物在CRC市场建立核心地位

2004年2月，FDA首次批准了两个针对mCRC的靶向药，一个是抗EGFR单抗Erbitux（西妥昔单抗），另一个就是罗氏肿瘤“三架马车”之一的Avastin（贝伐珠单抗），以此打开靶向药物在CRC的市场。虽然都成为mCRC一线治疗的基石，但由于EGFR单抗药物之后被限制仅用于RAS野生型mCRC后，Avastin用于RAS野生和突变型mCRC一线治疗的地位进一步得到巩固，罗氏保持了在CRC市场的领军地位。

近年Erbitux和Avastin的全球销售收入

▌罗氏

贝伐珠单抗是最具传奇色彩的抗血管生成类药物，2004年在一线治疗mCRC的 III期AVF2107g试验中展示了生存优势，贝伐珠单抗+化疗（伊立替康+5FU+亚叶酸）相比仅使用化疗显著延长了中位OS（20.3 vs 15.6个月, HR=0.66），凭此被FDA批准与伊立替康联用作为mCRC一线或二线治疗。贝伐珠单抗也是目前批准适应症最多的抗血管生成药物，先后被批准与化疗联用于包括CRC、非鳞状NSCLC、乳腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、胶质瘤等7大适应症，mCRC人群占主要。

Avastin全球用药人群比例

尽管美国和欧洲专利分别在于2019年和2020年过期，Avastin仍位居全球十大畅销药之列，近两年的收入增长主要来自中国。2010年Avastin在中国上市后销量一直稳定增长，2017年以近60%的价格降幅进入国家乙类医保目录，使得2018年和2019年中国市场销售额大幅增长，获得更大的市场渗透率，年销售收入达到20和28.8亿元。

虽面临生物类似药的销售侵蚀，Avastin依然还是罗氏在mCRC领域的支柱，其他批准的新药仅有NTRK/ROS1抑制剂entrectinib。基于MSI状态，目前PD-(L)1抑制剂作为二线治疗已证明对占10%mCRC的MSI-H/dMMR有良好疗效，但对占mCRC人群90%的MSS/pMMR型治疗效果不佳。

从管线看，罗氏还是想从不同靶点联用覆盖人群更大的MSS型mCRC患者，但2019年代号为IMblaze370试验失败，阿替利珠单抗与MEK抑制剂cobimetinib联合对比瑞戈非尼用于MSS mCRC，双药组合和阿替利珠单抗组都未能显示与瑞戈非尼组OS的显著差异。

罗氏mCRC领域的产品进展

▌安进

通过在2006年上市的第二个EGFR单抗Vectibix (panitumumab)而进入mCRC市场，主要竞争者就是BMS的西妥昔单抗。与前者相比，Vectibix在美国价格降低30％，给药频率也从Erbitux的每周1次降低为每2周1次，并且输液反应较低，但销售额没有太大起色。2009年FDA通过临床试验回顾性分析确定EGFR抑制剂对KRAS基因突变人群疗效不佳，批准两个药的说明书修改，人群缩小至“KRAS野生型”。

KRAS突变也是这几年mCRC治疗市场最大的空缺，但一直因为难以成药而没有进展，只能通过抑制上下游较易成药的靶点间接调控KRAS通路，例如BRAF抑制剂。AMG 510是第一个公布临床数据的KRAS G12C抑制剂，KRAS G12C 突变在肺癌和CRC中大约占13%和3%-5%，ASCO2019大会上公布9例患者的数据，ORR达到11%，并获得FDA孤儿药资格授予，但在ASCO2020大会上公布的CodeBreak100 I期数据乏力，22例肺癌和CRC之外的实体瘤患者只有3例部分应答。在42例CRC患者中，最高剂量的PR为12%，应答时间最长为4.3个月。

除了贝伐珠单抗生物类似药去年刚在美国上市以外，Imlygic已经在2015年获批用于转移性黑色素瘤，与阿替利珠单抗联用的I期试验基本处于停止状态。

安进mCRC领域的产品进展

▌礼来

产品特点与安进类似，通过2008年65亿美元买下ImClone获得EGFR抑制剂Erbitux 北美销售权益和另一个抗血管生成药物Cyramza（雷莫芦单抗）全球权益。Erbitux 已经成为mCRC一线治疗重磅产品，由BMS、Merck和礼来三家公司联合销售。Ramucirumab在2014年上市，与现存血管生成抑制剂大多数为抗VEGF抗体不同，Ramucirumab阻断的是VEGFR2，上市以来的销售稳中有升。

与Avastin不同，雷莫芦单抗在mCRC适应症上只批准了二线疗法，是第三个批准用于mCRC的抗血管生成抑制剂，所以其销售额增长主要来自于第一个批准的胃癌适应症。除此以外，礼来也有一个KRAS G12C 抑制剂LY3499446处于临床I期阶段，mCRC可能不是礼来主要发展的领域。

礼来mCRC领域的产品进展

▌拜耳

瑞戈非尼是第三个上市用于治疗mCRC的抗血管生成药，2012年获批单药用于经化疗、抗VEGF治疗、抗EGFR治疗后复发的RAS野生型mCRC患者。目前FDA批准的mCRC标准挽救疗法除了瑞戈非尼，还有日本大鹏制药的TAS-102（Lonsurf），口服氟尿嘧啶类trifluridine/tipiracil药物，从两者获批的III期试验看OS获益类似，能将安慰剂组的5个月提高到7-8个月。不同的毒性类型可能影响患者的选用顺序，例如造血功能不佳的患者避免服用TAS-102。

目前拜耳整体mCRC产品线覆盖的目标人群还是较少，2018年11月FDA加速批准了Loxo和拜耳共同开发的NTRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib），用于治疗晚期NTRK融合包括mCRC在内的实体瘤，NTRK融合只占CRC人群的1%，且检测率也仅有7%-15%，虽然相对于罗氏于2019年2月获批的的ROS1/TRK抑制剂entrectinib具有先发优势，但目标患者人群偏少使得销售额较难取得领先优势。

另外两个处于I期临床的产品则是探索新机制。BAY1834942是靶向CEACAM6的抗体，在mCRC肿瘤组织中发现 CEACAM6比正常组织表达量升高；BAY 1895344则是运用合成致死原理，靶向的是参与多种DNA损伤修复的ATR。

拜耳mCRC领域的产品进展

第二梯队：BMS、默沙东、默克

MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗的兴起

▌BMS和默沙东

2017年5月，Keytruda成为第一个批准用于MSI-H/dMMR mCRC的PD-1抗体药物，成为FDA批准的首款直接按照生物标志物批准使用的抗癌药物，标志着mCRC进入免疫治疗新时代，同年8月Opdivo也被批准用于此适应症。随后在在2018年7月11日Opdivo+低剂量Yervoy也获批用于这一高度未满足的人群。

当从篮子试验证明PD-1对这一特殊突变人群的疗效后，更多免疫抑制剂也在将针对MSI-H/dMMR的mCRC试验向前线治疗推进。目前MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的竞争主要是BMS的双免疫疗法和默沙东的Keytruda，而Keytruda在今年ASCO首先公布Keynote-177试验部分数据，与现有标准疗法头对头比较显示了生存获益。目前BMS也在进行III期Checkmate-8HW研究，开展一线治疗MSI-H/dMMR mCRC人群的试验。

MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗试验有效性比较

对于人群更大的MSS型mCRC患者，根据目前公布数据看免疫单药治疗不佳。抗PD-L1单抗+MEK抑制剂不优于瑞戈非尼，BMS和默沙东也都在布局这一人群。BMS的nivolumab与瑞戈非尼联用的Ib期REGONIVO的试验在今年公布结果，24例MSS型CRC患者中ORR为33%。默沙东另外两个处于II期的细胞趋化因子抑制剂都在进行与Pembro联用治疗MSS型mCRC患者的试验。

默沙东 mCRC领域的产品进展

▌德国默克

通过与礼来合作开发西妥昔单抗而进入mCRC领域，由于其PD-1抑制剂avelumab属于后进者，找到在CRC竞争较小的细分市场是关键，目前主要是探索单药早期CRC新辅助疗法，与瑞戈非尼联用治疗非MSI-H的mCRC人群。在2018年与SFJ制药合作开发abituzumab正在开展联合cetuximab用于在高表达ανβ6的RAS野生型左侧mCRC的一线治疗，之前研发报道左侧mCRC的RAS野生型比例更高。

德国默克 mCRC领域的产品进展

第三梯队：诺华、辉瑞

BRAF等更多突变精准治疗的突破

▌辉瑞

随着Avastin生物类似药在2019年FDA上市后才开始进入mCRC市场，2019年从收购Array Biopharma获得2个药物，也都将首先占领BRAF V600E突变mCRC患者市场。

encorafenib联合西妥昔单抗于2020年4月获得FDA批准用于BRAF V600E突变的mCRC，批准基于BEACON Ⅲ期研究结果，三靶方案(encorafenib+西妥昔单抗+binimetinib)和双靶方案（encorafenib+西妥昔单抗），相对于西妥昔单抗+FOLFIRI或伊立替康对照组，都显示了显著的的疗效和安全性，三靶 vs 双靶 vs 安慰剂的OS分别为9.0，8.4和5.4 个月。三靶组中58％的患者发生3级以上不良事件，双靶组则为50％，对照组为61％。虽然FDA只批准了双靶治疗，但NCCN也推荐了三靶方案。这是首个“无化疗”用药方案，阻断EGFR下游的整个MAPK通路上任何一个突变位点，包括BRAF、MEK等，可以更好的为抗EGFR发挥疗效扫清障碍。

从辉瑞产品靶点布局看，是希望能布局目前竞争更小EGFR耐药后人群，包括HER2、cMET、KRAS突变的mCRC人群。

辉瑞 mCRC领域的产品进展

▌诺华

目前没有在mCRC的上市产品，但是其BRAF抑制剂Tafinlar (dabrafenib)，MEK抑制剂Mekinist (trametinib)都在进行与其他药物的联用试验。

总之，目前已批准或在研的结直肠癌靶向药不在少数，Avastin依旧占据霸主地位。新进入mCRC领域的公司，除了开发生物类似药以外，不再选择直面VEGF、EGFR一线用药竞争，而是转向治疗通过生物标记物细分的人群，精准治疗的变化也会带来细分市场格局的改变。

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