【2020-03期】This Week in Extracellular Vesicles
外泌体PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的重要性。
[Nat Rev Immunol] IF=44.019 PMID：31965064
摘要：程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）与程序性细胞死亡1（PD1）的相互作用抑制T细胞反应，而这种相互作用的阻断已被证明是对几种不同癌症的有效免疫疗法。PD-L1可以在肿瘤微环境中的肿瘤细胞，免疫细胞和其他细胞的表面表达，但也以细胞外形式表达。最近的研究探索了不同形式的细胞外PD-L1的重要性，例如在外泌体上或作为自由可溶性蛋白，并且已经表明表达PD-L1的外泌体可以抑制抗肿瘤免疫反应。在黑色素瘤患者中，外泌体PD-L1也是用PD1阻断抗体开始治疗后早期免疫激活的标志物，并可以用于预测对PD1阻断的临床反应。在此进展文章中，我们重点介绍了外泌体PD-L1在免疫肿瘤学中的作用的最新见解，以及它如何可用作癌症的生物标志物或通过阻断外泌体生产使部分患者受益。
PS：细胞外囊泡表面携带的PD-L1可以抑制肿瘤免疫治疗效果，这一结论已经有多篇文章通过实验证实。这篇综述文章对细胞外囊泡表面PD-L1的功能作用进行了汇总报道。
2.Exosomes from patients with major depression cause depressive-like behaviors in mice with involvement of miR-139-5p-regulated neurogenesis.
来自抑郁症患者的外泌体通过miR-139-5p调节的神经发生的在小鼠中引起抑郁样行为。
[Neuropsychopharmacology] IF=7.16 PMID：31986519
摘要：已提出外泌体微小RNA（miRNA）参与神经精神疾病的发病机制，但其在抑郁症（MDD）中的作用尚不清楚。我们对来自MDD患者和对照对象的血液外泌体进行了miRNA表达谱分析，并揭示了表达水平最高的外泌体miRNA，即hsa-miR-139-5p（上调），利用该miRNA可以很好的区分MDD患者和健康对照者。尾静脉注射从MDD患者中分离的血液外泌体到正常小鼠中，导致了它们的抑郁样行为，小鼠的抑郁症表现是通过强迫游泳，尾巴悬吊和新颖性抑制进食测试以及不可预测的轻度压力（CUMS）来确定的。健康志愿者分离出的血液外泌体（-）处理的小鼠减轻了其抑郁样行为。CUMS小鼠还显示出外泌体miR-139-5p的血液和大脑水平显着增加。此外，通过鼻腔内注射miR-139-5p antagomir可以缓解CUMS处理小鼠产生的抑郁样行为，这表明增加的外泌体miR-139-5p水平可能介导了小鼠应激诱导的抑郁样行为。外泌体治疗和miR-139-5p antagomir治疗均会增加CUMS治疗小鼠的海马神经发生，而MDD患者的外泌体治疗则会降低正常小鼠的海马神经发生。通过体外实验验证了miR-139-5p在神经发生中的作用，表明miR-139-5p是神经干细胞增殖和神经元分化的负调节剂。我们的发现共同表明，抑郁症患者血清来源的外泌体在涉及miR-139-5p调节的神经发生的小鼠中引起抑郁样行为。因此，外泌体miRNAs是诊断和治疗MDD的有希望的靶标。
PS：文章研究了抑郁症患者血清中外泌体的作用及成分变化。研究发现抑郁症患者来源的血清外泌体可能通过miR-139-5p影响神经元的正常发育，在小鼠体内可以介导小鼠抑郁症样行为的产生。这为我们理解和认识抑郁症提供了一定的理论基础。
3. Unique microRNA Signals in Plasma Exosomes from Pregnancies Complicated by Preeclampsia.
妊娠子痫前期患者血浆外泌体中独特的microRNA信号。
[Hypertension] IF=7.017 PMID：31983308
摘要：尽管先兆子痫是妊娠的常见和严重并发症，但缺乏对其病理生物学和诊断的了解。在这方面，包含RNA和其他分子的循环血浆外泌体最近已可用于诊断。我们检验了先兆子痫可能会影响循环中的母体血液外泌体中的miRNA的假设。我们在足月时从60名孕妇中收集血浆，其中包括20例妊娠合并先兆子痫的孕妇，20例胎儿发育受限的妇女和20例健康妊娠的孕妇作为对照。我们通过连续密度梯度超速离心从母体血浆中分离出外泌体。我们的主要结果变量是外泌体miRNA货物，通过基于定量聚合酶链反应的TaqMan先进miRNA分析以卡形式进行分析，并从同一受试者的全血浆中差异表达外泌体miRNA的表达。我们发现先兆子痫妇女和对照组的外泌体中有7种miRNA差异表达。相反，在有胎儿生长受限的妇女和对照组之间，外泌体miRNA表达没有显着差异。结果不受胎儿性别的影响。在整个血浆miRNA分析中，只有先兆子痫相关的差异表达的外泌体miRNA显着不同。我们得出的结论是，与整个血浆miRNA不同，从先兆子痫妇女的血浆中提取的外泌体表现出独特的miRNA特性，这表明血浆外泌体miRNA可以提供对先兆子痫的病理生理学的了解，并可能在疾病诊断中发挥作用。
PS：先兆子痫是孕期女性中严重的并发症，子痫的发生对胎儿及母体都有严重的影响，如何诊断和预判，对于我们认识、了解和预防子痫的发生具有重要意义。文章对具有先兆子痫和正常孕妇进行了研究，并发现了一个7种miRNA在先兆子痫女性血浆外泌体中显著上调，这为我们认识和预防子痫，提高预判能力具有很好的参考意义。
4.Alternative activation of human macrophages enhances tissue factor expression and production of extracellular vesicles.
人巨噬细胞的替代活化增强了组织因子表达和细胞外囊泡的产生。
[Haematologica] IF=7.57 PMID：31974204
摘要：巨噬细胞是多功能细胞，可以被组织环境极化以满足所需的需求。促炎性极化与组织降解增加和炎症传播有关，而Th2细胞因子环境中的替代极化与伤口愈合和血管生成有关。为了了解巨噬细胞的极化是否会导致促凝血巨噬细胞亚群，我们将人类单核细胞衍生的巨噬细胞极化为促炎和替代激活状态。白介素4和IL-13的交替极化导致巨噬细胞表型，其特征在于组织因子（TF）的产生和释放增加，以及细胞外囊泡的产生增加。另外，交替极化的巨噬细胞的细胞外囊泡中的TF活性也增强。这种TF诱导取决于transcription-6信号转导和聚ADP核糖聚合酶活性的信号转导子和活化剂。与单核细胞相反，人巨噬细胞在用脂多糖和干扰素-γ刺激后并未显示出增加的组织因子表达。先前对促炎或替代激活子集的极化不会改变随后对TF的刺激。促炎性活化的巨噬细胞不能随着TF产量的增加而对脂多糖和干扰素-γ作出反应，这似乎是由于TF启动子甲基化的增加，并且在用脱甲基剂处理这些巨噬细胞时是可逆的。总之，我们提供的证据表明，巨噬细胞的促炎性极化不会导致增强的凝血功能，而巨噬细胞的替代性极化会导致这些细胞增加TF的表达并增加带有TF的细胞外囊泡的产生，这提示了交替极化的巨噬细胞的促凝表型。
PS：文章研究了巨噬细胞的不同极化条件下组织因子和细胞外囊泡的释放情况，并发现在替代性极化的巨噬细胞中，组织因子和细胞外囊泡的释放量有明显的提升。
5.Cellular senescence contributes to age-dependent changes in circulating extracellular vesicle cargo and function.
细胞衰老影响循环细胞外囊泡内容物和功能的年龄依赖性变化。
[Aging Cell] IF=7.346 PMID：31960578
摘要：细胞外囊泡（EVs）已成为细胞间和器官间通讯的重要调节剂，部分是通过将其货物转移至受体细胞而实现的。尽管以前已经研究过循环细胞外囊泡作为衰老的生物标志物，但人们对循环细胞外囊泡如何随着年龄而变化以及导致这些变化的潜在机制知之甚少。在这里，我们证明了衰老对循环细胞外囊泡有深远的影响，如浓度，大小和货物的变化所证明。老化还会改变粒子的功能。与用年轻供体来源的EV成分处理的细胞相比，用从年老者来源的血浆中分离出的EV成分处理细胞可降低巨噬细胞对脂多糖的反应，增强吞噬作用，并降低内皮细胞对血管内皮生长因子的反应。耗竭研究表明CD63 +颗粒介导了这些作用。用EV样颗粒处理巨噬细胞表明，旧颗粒会增加受体细胞中EV miRNA的表达。用microRNA模拟物转染细胞可以模拟出老年来源的EV样颗粒所见的一些效果。使用骨髓移植研究对潜在机制进行的研究表明，循环细胞的年龄并不会实质影响衰老相关循环EV miRNA在老小鼠中的表达。相反，我们表明细胞衰老有助于改变颗粒物和功能。值得注意的是，老年小鼠的精液处理使血浆颗粒货物和功能向年轻表型转移。总的来说，这些结果表明，衰老细胞会随着年龄的增长而导致血浆细胞外囊泡的变化，并提出了一种新的机制，衰老细胞可以通过这种机制影响整个人体的细胞功能。
PS：衰老是一个系统性的变化， 其中细胞外囊泡又发挥着什么作用，这是目前研究很欠缺的。这篇文章研究了衰老个体血浆来源的细胞外囊泡对巨噬细胞的影响。
6.Red Blood Cell Microvesicles Activate The Contact System Leading To Factor IX Activation Via Two Independent Pathways.
红细胞来源的微囊泡通过两个独立途径激活接触系统从而促进因子IX活化。
[Blood] IF=16.562 PMID：31971571
摘要：通过支持凝血酶原酶复合物的装配，存储病变诱导的红细胞衍生的微囊泡（RBC-MV）传播凝血。已有报道 表明，RBC-MV通过内在途径引发凝血。为了阐明RBC-MV诱导的凝血激活的机制，在缓冲系统中评估了存储病变诱导的RBC-MV激活内在途径的每种酶原的能力。同时，使用凝血酶生成（TG）分析来评估其启动血浆中凝血的能力。RBC-MV直接激活因子XII（FXII）或前激肽释放酶，但不激活FXI或FIX。RBC-MVs在正常合并血浆和FXII缺乏或FXI缺乏的血浆中启动TG，但在FIX缺乏血浆中则没有，这提示了旁路FXII和FXI的替代途径。有趣的是，RBC-MV以依赖激肽释放酶的方式生成FIXa。同样，纯化的激肽释放酶激活了缓冲液中的FIX，并在正常的合并血浆以及FXII缺陷或FXI缺陷但不是FIX缺陷的血浆中启动了TG。玉米胰蛋白酶抑制剂双重抑制FXIIa，而用大豆胰蛋白酶抑制剂双重抑制激肽释放酶，才能消除正常合并血浆中RBC-MV诱导的TG，而单独的激肽释放酶抑制作用就足以消除FXII缺乏或FXI缺乏的血浆中的TG。将RBC-MVs在60°C加热15分钟或用胰蛋白酶预处理消除了TG，表明存在微囊泡相关蛋白，这是接触激活所必需的。总之，RBC-MVs激活FXII和前激肽释放酶，通过两个独立途径（即经典的FXIIa-FXI-FIX途径）和通过激肽释放酶直接激活FIX导致FIX激活。这些数据表明RBC输血介导炎症和/或血栓形成结果的新机制。
PS：文章介绍了RBC输血中细胞外囊泡对炎症或血栓形成的潜在作用。
7.Decoding the Biology of Exosomes in Metastasis.
解码肿瘤转移中外泌体的生物学。
[Trends Cancer] IF=8.884 PMID：31952777
摘要：肿瘤转移是肿瘤致死的主要原因。癌细胞必须适应在转移部位定居和繁衍。受体器官微环境的调节是适应过程中的关键事件，并且在一定距离内由原发肿瘤部分完成。外泌体是细胞外囊泡（EVs）的一个子类，是将遗传和分子信息携带到邻近和远处的细胞的通信的远端介质。癌症外来体已参与重组转移部位以支持癌细胞定植。在本文中，我们讨论了外泌体在转移过程中的作用。
PS：细胞外囊泡在肿瘤转移中的功能作用是目前研究报道很多的领域，这个方向进展很快。这篇总概述介绍了细胞外囊泡对肿瘤转移微环境改造的作用机制。
hzangs建立了qq实名交流群~
欢迎大家来这里聊聊天，交流交流课题。
为了保证群内部的交流信息的可靠性，避免软广告等可能影响大家科研思路的事件发生，该qq群采取实名制度。请实名入群。谢谢大家配合。
QQ群号：450453711 加群验证消息请注明 ：姓名+单位。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
回复“外泌体” 阅读外泌体最新科研进展及动态 回复“EV” 阅读 2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles 回复“盘点” 阅读 外泌体领域十大前沿进展盘点