头颈部肿瘤质子治疗共识指南(一)：鼻咽癌
近年来，头颈部恶性肿瘤发病率一直居全身恶性肿瘤发病率前列。由于头颈部集中了许多重要器官，控制着重要的生理功能，在相当狭小的空间内集中着较多的肌肉、骨骼、血管和神经，各器官部位交错，一旦发现肿瘤，很难进行根治性切除，因此放射治疗成为头颈部肿瘤综合治疗的一种非常重要的手段。随着放射治疗设备的不断更新、放射技术的不断改进，放疗与手术、化疗、生物治疗等各种治疗方法的有机结合，使头颈部肿瘤的治疗效果在近年来有了明显的提高。
购买、建造、安装和运营质子治疗中心所需的前期投资和融资成本很高是质子治疗广泛实施和被认可的一个重要障碍。即使是建造成本较低的单室质子中心，如此重大投资也会带来巨大的财务风险。此外，与质子治疗相关的更高的治疗费用和报销，加上缺乏最高水平的证据，进一步阻碍了其更广泛的应用。由于这些原因，即使世界范围内有越来越多的质子治疗中心已运营，质子治疗的可用性仍然有限。
越来越多的证据表明，质子对于高危头颈部肿瘤的治疗可能经济有效。对于年轻口咽癌患者，质子治疗可显著降低长期发病率，降低长期医疗成本(解决治疗相关并发症)，提高复工率和生产率，从而使患者和社会获益最大化。尽管如此，美国绝大多数患者仍然不报销质子治疗的费用。保险的批准与否已被确定为患者获得质子治疗最重要的障碍之一。因为这需要增加资源的利用，包括临床医生需要耗费时间去试图获得批准，这也经常严重延误患者开始治疗的时间。
一般来说，需要通过随机临床试验来最优地确定不同适应证质子治疗的最佳使用。另一方面，评估质子治疗的替代方法已开发出来，如基于模型的方法，并且已在荷兰等城市常规使用。在应用基于模型的方法时，选择接受质子治疗的患者是基于预期质子治疗减少治疗相关并发症的可能性(相对于光子调强放疗[IMRT])。美国国家癌症研究所(NCI)等研究机构已投入大量资源和资金来支持质子治疗与IMRT的多项随机临床试验。然而，由于保险公司拒绝对纳入研究的患者进行质子治疗报销，以及由于患者和/或提供者之间缺乏平衡而不愿入组，以致这些试验的入组一直受到阻碍。若想确定质子治疗的最佳应用，就必须努力改善参与这些重要随机试验的患者的获取、鼓励登记和提高保险覆盖范围。
放射治疗的进展，如IMRT和全身性治疗(如诱导化疗)，由于其较高的局部和全身控制率及长期生存率，为局部晚期和非转移性鼻咽癌患者带来了良好的结果。然而，IMRT系列报道中，＞3级急性毒性反应率为24%～41%，＞3级晚期毒性反应率为12%～15%。因此，使用质子治疗改善正常器官保护和降低急性和晚期毒性发病率，同时保持良好的疾病结果，是潜在的应用。
对于鼻咽癌质子放疗的初步研究集中在计划比较和基于模型的毒性预测。意大利特伦托质子治疗中心的Widesott等人对6例患者进行了调强质子治疗(IMPT)和螺旋断层(TOMO)放疗的比较，发现靶区覆盖和剂量均匀性的结果基本一致，但质子治疗对正常结构如腮腺、食管和喉部有显著的保护作用，降低了腮腺正常组织并发症的发生率。瑞典萨尔格林斯卡大学附属医院的Taheri-Kadkhoda等人比较了8例患者IMPT和IMRT的结果，报告中两种技术对靶区的平均剂量相当，但IMPT改善了肿瘤覆盖率和适形性，且IMPT对多个危及器官(OARs)的平均剂量显著降低。
关于鼻咽癌质子治疗与IMRT的非随机对比数据已被报道。美国Emory大学Winship癌症研究所的McDonald等人评估了40例鼻咽癌或副鼻窦癌患者的急性毒性反应，并将三维适形质子放射治疗(均匀扫描)与IMRT进行了比较。与接受IMRT的患者相比，接受质子治疗患者重要器官的保护有所改善，放疗结束时使用缓解疼痛的阿片类药物的需求也相应的降低，放疗结束时及治疗三个月后胃造口术管的依赖率也较低。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Holliday等人报道了一项匹配的病例对照研究，20例IMPT患者匹配10例IMRT患者。接受IMPT的患者胃造口管(G管)置入率显著降低(20% vs. 65%)，质子治疗后口腔平均剂量减少至26 Gy以下，这与胃造口管的置入量减少相关。
目前正在进行的一项随机临床试验是比较光子和质子放射治疗鼻咽癌。上海市质子重离子医院正在进行一项对新诊断疾病患者进行光子与质子放射治疗的随机II期临床试验(NCT04528394)。计划纳入136例患者，两组患者在接受初始56 Gy剂量超过28个分次照射后，通过碳离子继续进行推量照射。试验的主要终点是患者治疗6个月后出现＞2级口腔干燥的发生率。
鉴于鼻咽部的复杂解剖位置邻近关键器官(如视神经结构、脑干、耳蜗和颞叶)，以及靶区覆盖的范围，建议采用最先进的质子治疗计划和束流递送方式。鲁棒性优化中采用多野IMPT优于单野优化，推荐使用多野优化。此外，考虑到颅底解剖的潜在每日变化，及疾病反应引起的解剖变化，需要采用高质量的每日解剖成像(如锥形束CT[CBCT])来以保证质量，并确定是否以及何时需要调整计划。
综上所述，考虑到使用最先进的非质子放射技术治疗鼻咽癌的发病率，质子治疗可用于改善对正常组织的保护作用，从而降低毒性反应。目前的研究，如IMPT与IMRT比较的随机临床试验，以及其他侧重于纵向数据收集和患者结果报告的研究，将继续为质子治疗对改善鼻咽癌患者的治疗比和结果的潜在影响提供证据。
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