七日谈03.肿瘤也影响外周淋系细胞

肿瘤对外周髓系细胞的影响表现为外周血中未成熟中性粒细胞、单核细胞和半成熟树突状细胞增多↑，从而抑制免疫反应。此外，肿瘤还引起淋系细胞减少，抑制性淋系细胞增加。

换句话说，肿瘤患者的外周血髓系细胞中数目大概率保持不变或者提高，但未成熟表型的比例提高；而淋系细胞数据大概率减少，且抑制性表型的比例提高。整体表现上都是抑制免疫！（血常规报告上，NLR比值是增加的。）

淋巴细胞减少在乳腺癌、淋巴瘤和肉瘤患者中很常见。有趣的是，乳腺癌，肺癌，宫颈癌患者外周血中循环T细胞的T细胞受体（TCRs）库的多样性降低了。因为T细胞受体多样性越丰富的黑色素瘤患者，肿瘤控制效果越好，所以有必要进一步了解肿瘤对T细胞受体库多样性的影响。此外，由于人类TCR库的减少与年龄及其既往的免疫暴露，如慢性感染有关，因此这些变化也可能是恶性肿瘤发生的原因。TCR多样性与恶性肿瘤之间的因果关系仍未确定。此外，肿瘤患者外周血的T细胞功能也会受到干扰，如乳腺癌患者体内来源于外周血的多克隆记忆CD4 和CD8 T细胞会对肿瘤刺激剂PMA和离子霉素的刺激发生应答但其产生IL-2和IFNγ的能力下降。通过STAT1和STAT3的磷酸化检测发现在乳腺癌患者中，外周血幼稚CD4 T细胞对IL-6刺激的反应也表现出下降。

目前对于恶性肿瘤T细胞扰动的研究中，研究最深入的是肿瘤外周扩增的抑制性CD4 调节性T细胞及其对肿瘤的浸润。最近研究表明，恶性肿瘤患者血液中的Treg细胞与瘤内T细胞有共同的表型和TCR库，这提示有相当一部分瘤内抑制性Treg细胞来自自然发育的胸腺Treg细胞，而不是肿瘤通过诱导幼稚CD4 T细胞分化而来的。

另外一种在肿瘤发展过程中起作用的抑制性淋巴细胞是调节性B细胞，其特征是产生抗炎性细胞因子IL-10。与Treg细胞的情形相似，胃癌和肺癌患者外周血中B细胞的总量虽然没有发生变化，但是却观察到产生IL-10的调节性B细胞的扩增。在4T1小鼠乳腺癌模型中，脾脏、淋巴结和血液中的抑制性CD25 调节性B细胞发生了扩增。

自然杀伤（NK）细胞是肿瘤免疫的另一个重要组成部分，可以直接杀死肿瘤细胞并影响其他免疫细胞抗肿瘤发生的行为。乳腺癌患者的外周NK细胞也具有相应表型的改变，其特征是激活性受体（包括NKp30、NKG2D、DNAM-1和CD16）的表达降低，抑制性受体NKG2A的表达增加，以及直接杀伤靶细胞能力受损并在体外脱颗粒。在胃肠道间质瘤的患者中，外周NK细胞激活性受体NKp30的表达水平降低，并且在NKp30交联时脱颗粒功能受损。与此矛盾的是，胃肠道间质瘤患者的NK细胞在IL-2刺激或与树突状细胞孵育后可产生更多的IFNγ，后者可作为预测甲磺酸伊马替尼疗效的标志物。在非小细胞肺癌中，外周NK细胞中激活性受体NCR1、NCR2和NCR3的转录水平均降低，反映自然杀伤细胞活化受损，而NCR3转录表达降低及其配体B7-H6的血清水平升高与存活率较差相关。在神经母细胞瘤中，与局部疾病患者和健康个体相比，转移性疾病患者外周NK细胞中缺乏A、B亚型NKp30的表达。相反，另一项针对非小细胞肺癌患者的研究发现，与来自健康个体的细胞相比，流式细胞术显示外周NK细胞没有表现出表型改变；但与健康供体来源的NK细胞相比，这些NK细胞和肿瘤细胞体外共孵育可诱导NK细胞受体表达的减少和脱颗粒功能受损。这表明在某些情况下，NK细胞扰动是TME特有的。

总之，这些数据强烈支持这一观点，即在不同肿瘤类型中均可发生免疫组织的系统性破坏。我们需要进一步研究来充分表征肿瘤患者不同类型的免疫状态，以及这些类型的免疫状态与肿瘤组织起源、发展阶段和患者人口统计学的关联，以便获知治疗中肿瘤的进展和后续系统性扰动起因的机制研究。了解为什么全身免疫变化在某些情况下非常显着，而在其他情况下却很微小，这一点同样重要。