Molecular Cell:高糖抑制AMPK信号通路的分子机制

来源：北京大学分子医学研究所 2021-01-07 11:09

AMPK是调节生物能量代谢的核心分子之一，是治疗代谢疾病的重要靶点。AMPK感知细胞代谢状况，葡萄糖、ATP等缺乏引起AMPK激活1，促进细胞中能量的产生，并抑制各种消耗能量的生理过程，从而维持细胞的代谢稳态。但是人们对于抑制AMPK活性的负调节机制却知之甚少，缺乏对于AMPK信号通路调控方式的全面认识。研究能量过剩如何抑制AMPK信号通路，不仅能够帮助我们全面了解AMPK信号通路的调控，而且对于探寻肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的分子机制和治疗策略具有重要意义。

2021年1月4日，未来技术学院肖瑞平课题组在Molecular Cell杂志在线发表了题为“Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53”的文章，报道了高糖抑制AMPK活性的调节机制，为能量过剩引起的代谢紊乱，特别是骨骼肌的代谢失调提供了新的理论。

该研究发现高糖对于AMPK的催化亚基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有双重的抑制作用。首先，高糖刺激没有造成ATP水平的升高，而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬时的升高，因此ATP不是高糖对AMPK信号产生抑制的原因。但是高糖促进了细胞中活性氧（ROS）的生成。升高的ROS 激活AKT，使得AMPKα的第485/491位点的丝氨酸（在AMPKα1中是S485，在AMPKα2中是S491）被AKT磷酸化。而S485/491位点的磷酸化促进了AMPKα招募骨骼肌中高表达的E3泛素化连接酶MG53。肖瑞平课题组前期研究表明MG53在代谢综合征的病人和动物模型中表达水平增高，并干扰胰岛素信号通路2，3。在本项研究中，进一步发现与AMPKα结合的MG53催化了AMPKα第470位点赖氨酸的泛素化，并导致AMPKα的泛素化依赖性降解，使得AMPKα蛋白水平降低。另外，ROS还引起AMPKα与其上游激酶LKB1的解离，导致AMPKα第172位点苏氨酸的磷酸化水平下降，造成AMPKα的活性降低。总之，这一工作揭示了高糖引起的ROS抑制AMPK的全新信号通路，以及该新通路对于维持骨骼肌细胞能量代谢稳态的重要作用。(生物谷Bioon.com）