本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(8)：805-808
DOI：10.19538/j.fk2021080105【引用本文】林元，林娜，吴能秀.围孕期出生缺陷的预防［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(8)：805-808.作者：林 元，林 娜，吴能秀
基金项目：福建省科技厅重大专项资助项目（2013YZ0002-1）；福建省临床重点专科建设资助项目（20121589）；福建省自然科学基金 (2019J01509)；福建省医学创新课题（2020CXB008）
作者单位：福建省妇幼保健院，福建医科大学附属医院，福建省产前诊断与出生缺陷重点实验室，福建 福州 350001
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出生缺陷是指胚胎或胎儿在发育过程中所发生的结构或功能代谢的异常，是导致死胎、胚胎流产、婴幼儿先天畸形和死亡的主要原因。为减少出生缺陷发生，世界卫生组织（WHO）提出了“三级预防”措施。一级预防是在妊娠之前以及妊娠早期阶段（又称为围孕期）采取的措施，以防出生缺陷的发生；二级预防是指在孕期通过产前筛查和诊断，早期发现胎儿严重的先天畸形，进行早期诊断，避免出生缺陷儿的出生；三级预防是指在缺陷患儿出生后，通过早期筛查、早期诊断并及时进行针对性治疗，提高其生活质量。其中一级预防是最经济安全、积极有效的方式，是减少出生缺陷发生的关键环节。全世界每年约出生790万严重的缺陷儿，占出生总人口的4%。出生缺陷病因复杂，病种繁多，目前已知的出生缺陷种类超过8000种。我国出生缺陷总体发生率约5.6%，尽管实施了各种防治措施，严重致残的出生缺陷发生率下降，但总发生率仍呈上升趋势，前景并不乐观。因此，对于出生缺陷的防治、人口质量的提高，母婴健康的保障已成为妇幼健康服务工作的重要内容。出生缺陷病因多种多样，目前主要认为是由遗传因素和环境因素或者两者的相互作用而引起，其中环境因素所致的出生缺陷约占10%，遗传因素为主的出生缺陷约占20%～30%，而剩余约60%～70%为遗传和环境因素共同作用。环境因素包括物理因素、生物因素和营养因素。遗传性疾病分为染色体病、单基因病和多基因病，有家族遗传性疾病史的子代发生出生缺陷的风险较高。先天性心脏病、神经管发育不良、唇腭裂等常见的先天性畸形均为多基因病，是由多个基因和环境因素共同导致的疾病。因此，遗传因素直接或间接导致了超过80%的出生缺陷，遗传学病因研究是防治出生缺陷的关键和基础。出生缺陷预防是一个重大的民生问题，是一项基本的公共卫生服务。我国目前采用孕前-围孕期保健危险因素评估、孕前咨询和健康促进、知情选择和干预行动的新模式，可有效预防和减少出生缺陷的发生率。而胚胎对致畸因子的敏感期是胚胎发育的第3～8周，因此，围孕期针对病因的一级预防至关重要。
3.1 孕前宣教及健康促进 经济发展落后地区出生缺陷发生率多于经济发达地区，农村多于城市，而且孕妇文化程度越低，出生缺陷发生率越高，与育龄妇女缺乏优生优育知识有密切关系。因此，孕前的宣教至关重要，使广大人群意识到出生缺陷的严重性及预防的必要性，提高孕期检查的依从性，使孕早、中期的产前筛查和产前诊断得以顺利实施，及早发现畸形儿并终止妊娠，避免致死、严重致残缺陷儿出生。可通过报刊、电视、网络等传媒，或开设讲座、宣传栏等手段进行孕前宣教。让已婚育龄夫妻掌握优生优育知识，养成良好的生活习惯，避免乱用、滥用药物，尤其是新药，患病时应在专科医师指导下选择公认对胎儿无害、较安全的药物。提倡合理膳食，增加牛奶、鱼、肉及豆类等优质蛋白的摄入，提高健康生活方式。补充叶酸，育龄妇女在备孕期间须远离辐射，禁酒、烟，避免接触有害物质和有毒物质等。
3.2 妊娠前咨询 随着全民优生优育意识的提升，孕产妇对遗传咨询、产前诊断、遗传病诊治等医学服务的需求日益剧增。但目前对妊娠前的咨询，医生服务的水平参差不齐。应加强对孕前优生服务医生的专业培训及知识的提升，同时门诊应配备专业的业务水平过硬的孕前咨询医生。孕前咨询是出生缺陷一级预防的重要手段，能够有效减低出生缺陷发生率。妊娠前遗传咨询需由专业的医学遗传人员或医师担任，解答咨询者所提出的问题，并提出医学建议和具体指导意见。
近年来，越来越多的研究表明母亲的年龄、营养状况、患病情况、健康状况、生活习惯、孕产次、职业等一般因素与出生缺陷的发生密切相关。生育年龄＞35周岁，生育缺陷儿的风险增加。日本有研究发现，染色体异常的患病率在母亲生育年龄＞35周岁和＞40岁都会有一个显著地增加。研究报道，母亲糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病与许多特定出生缺陷的风险明显增加有关，妊娠前的血糖控制会降低出生缺陷的风险。因此，对糖尿病患者进行高质量血糖控制是重要的预防措施。另外，不良的生活习惯也对胎儿发育有影响，如烟雾中尼古丁等多种有害物质可通过母体经胎盘危害胎儿，妇女妊娠期吸烟会增加如先天性心脏病、肢体缺如、腹裂等多种出生缺陷的发生率。孕期抑郁、焦虑、紧张等不良情绪可影响胎儿发育，甚至导致胎儿畸形，妊娠早期母亲精神刺激与胎儿先天性心脏病密切相关，在各种危险因素中作用位居首位。另外，某些药物可引起出生缺陷已成为共识，如长期使用氨基糖苷类抗生素可引起胎儿永久性耳聋；大剂量使用新霉素可导致短指畸形和先天性白内障等先天缺陷。对于高龄孕妇，应加强妊娠前咨询的力度，提高在全妊娠期进行更为仔细管理的认识；改正饮酒、吸烟、滥用药物等不良生活习惯尤为重要。2018年孕前和孕期保健指南明确指出，应遵循普遍性指导和个体化指导相结合的原则，对有妊娠计划的夫妇进行孕前健康指导，主要内容包括有准备、有计划地妊娠、合理营养、补充叶酸、合理用药等，另外应保持心理健康、解除精神压力、预防孕期及产后心理问题的发生。
3.3 围孕期检查 孕前检查是优生的第1步，不仅全面检查身体，而且还能发现可能影响结婚与生育的严重疾病，并提出医学指导意见。通过孕前检查，可以了解和发现双方及家属中是否有遗传疾病史，提醒其采取相应的预防措施，避免或减少缺陷儿出生，同时尽早发现糖尿病、原发性高血压和甲状腺疾病等对妊娠有较大影响的疾病。临床检查和检验是孕前检查重要部分，临床检查包括全面体格检查、计算体重指数（BMI）、常规妇科检查。检验包括血尿常规、生化、血型、传染病筛查等常规项目；部分妇女可进行TORCH、甲状腺功能检测、妇科超声、心电图、胸部X线检查、阴道分泌物、子宫颈细胞学检查。意外妊娠的妇女孕早期也可进行上述检查。如婚前、孕前、孕早期各接受1次梅毒检测，发现阳性者行规范治疗，可以有效地降低新生儿先天梅毒的发生率。
随着医学遗传学检测技术的高速发展，育龄夫妇可在基因学层面实施检查，预防部分遗传性出生缺陷。遗传原因的识别将更准确地估计遗传性出生缺陷的风险。染色体疾病是染色体数目或结构异常引起的疾病。染色体异常且能存活的出生缺陷主要有唐氏综合征、45-X综合征、XXX综合征、脆性X染色体综合征、XYY综合征、克氏综合征、猫叫综合征等。染色体数目异常和染色体结构异常是出生缺陷一级预防的重要人群。如平衡易位携带者，一般都没有遗传物质的丢失，可无临床表型，但可能带来流产、后代患染色体病的高度风险。如果育龄夫妇有遗传病或先天性疾病的家族史或流产史，可以进行染色体检测。单基因遗传病包括常染色体遗传、性连锁遗传和线粒体病。目前，已知的有8590余种，大多数遵循孟德尔遗传规律，少数遗传模式独特。通常，临床上开展的单基因病检测主要是针对已知的致病突变位点，检测突变类型有限，已经较难满足临床遗传学诊断的需求。全外显子序列测定（或全基因组序列测定）不仅能够对已知致病突变位点进行检测，而且同时也能发现新发的突变位点，可以全面地反映整个基因的位点变化。因此，非常适合一级预防人群的遗传咨询和筛查。隐性遗传病通常发生于无家族史及无症状的致病变异基因携带者家庭，实施携带者筛查是预防该类遗传病的重要手段。如地中海贫血是一种常染色体隐性遗传疾病，我国地中海贫血的高发地区集中在中国南方地区，携带率高的地区如广西地区可高达22.53%，在地中海贫血高发地区，夫妻双方应在婚前或孕前接受地中海贫血的相关筛查，发现携带同型地中海贫血基因者进行产前诊断，可以有效降低地中海贫血患儿的出生风险。有遗传性家族史或特殊职业人群中可能存在出生缺陷高危因素，在孕前进行优生检查时，对此类高危人群应给予更高的关注。传统的携带者筛查重点为筛查种族高发疾病。随着高通量测序技术的发展和应用、更多疾病与致病基因的关系明确、筛查病种的增加，使得特定人群以及更多没有家族史的普通人群能在孕前/产前进行多种疾病的筛查，也称扩展性携带者筛查日渐受到重视及推广。研究数据表明，人群中约85%的个体可能是严重遗传疾病的携带者，个体可携带隐性遗传致病基因 2～5个。人类有较高的“遗传负荷”，虽然携带者无疾病表型，但通过遗传物质的组合和交换，可遗传给后代严重致病基因，使其具有患病的风险。随着环境污染和人类生育方式的改变，基因的突变率也必将增加，而突变大多数是隐性的，这也将进一步提高人群的“遗传负荷”，从而加重遗传病对后代的危害。近年来，多项国内外研究表明，孕前针对高携带率隐性遗传病的携带者筛查是阻止出生缺陷的重要一级预防措施，这一策略使得特定的遗传疾病在高危人群中的发病率显著下降。多基因遗传病也遵循孟德尔遗传定律，但多基因遗传病还受着环境等多种复杂因素的影响。虽然多基因遗传病的一级预防相对困难，但也有一定规律可寻。对此类遗传病应进行详细的家族遗传史调查，同时进行基因芯片结合基因测序的检测以寻找候选基因，可对子代发生的风险进行评估和推断。在妊娠9～13+6周开展早孕期血清学筛查妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和游离β-hCG、胎儿游离DNA的高通量测序，妊娠11～13+6周超声测量胎儿颈项透明层厚度，进行孕早期胎儿染色体非整倍体异常的筛查，高危者可考虑绒毛活检，以诊断21-三体综合征、18-三 体综合征、13-三体综合征和性染色体异常。对可疑畸形或发育异常的胎儿、有遗传病家族史、曾有严重出生缺陷儿生育史、年龄超过35岁及合并高危疾病因素等，也可在妊娠9～12周进行绒毛活检遗传学检测。开展孕早期胎儿超声筛查，及早发现胎儿心脏畸形、露脑畸形、腹裂、肢体发育异常等严重胎儿畸形。实现在早孕期发现严重异常胎儿，尽早干预，减轻孕妇身心负担。出生缺陷相关的危险因素较多，但大多是多种危险因素共同作用的结果，因此，应加强对出生缺陷病因及致病机制的干预，建立多层次预防措施，降低出生缺陷发生率，以提高人口质量。加强全民健康教育和健康促进，提高对出生缺陷一级预防的认识水平，积极开展孕前咨询、孕前检查和评估，并给予相应处理。各级医院应建立出生缺陷的监测与研究机构，制定出生缺陷的预防措施，健全三级综合防治服务网络，以实现减少出生缺陷发生率、提高人口素质的目标。（参考文献略）
