对付癌症，看人体内的“宪兵”NK细胞如何做
本文首发自博雅干细胞
作者：武汉大学 Chen
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
目前，我们所熟知的癌症治疗方法有手术、化疗和放疗，但其“易转移、有副作用”的缺点却无法避免。
随着科学技术的不断发展，以机体免疫系统为原理的NK免疫细胞疗法已在临床上有所应用。NK免疫细胞疗法弥补了其他治疗方式的缺憾，更高程度地避免癌症复发和转移，成为延长癌症患者寿命的福音。
NK细胞是一种固有的免疫细胞，好比人体内的“宪兵”，充当着警察的角色。当遇到异常细胞时它会先判断是我军还是敌军，如果是敌军，它就会立即进行战斗。当它遇到“坏蛋”癌细胞时，就会在这些“坏蛋”的细胞膜上钻孔，然后通过这个孔注入“炸弹”（一些可以破坏癌细胞的物质），由此将癌细胞杀死。
癌症的六大生物学特性你了解吗？
癌症的诞生远早于人类。研究表明，一亿五千万年前的恐龙骨化石中存在癌细胞，这是证实生物患癌最古老的证据。我们常常听到这些名词：恶性肿瘤、良性肿瘤、癌症。那么它们的关系是怎么回事呢？肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤；恶性肿瘤包括癌和肉瘤；恶性肿瘤即为癌症。
癌症其实是指起源于上皮组织的恶性肿瘤。2000年，美国加利福尼亚大学学者在《Cell》杂志上揭示了恶性肿瘤的生长转移过程中的六大生物学特征[1]：维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞凋亡、无限复制潜力、持续诱导血管生成以及组织浸润和转移。
将肿瘤视为复杂的组织，其中突变癌细胞颠覆了正常细胞类型 ，图片来自《Cell》杂志[1]
图2：癌症在生长转移过程中的六大生物学特征
图片来自《Cell》杂志[1]
人体“宪兵”NK细胞如何对付癌症？
自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）是于1975年被发现的一类不同于T细胞和B细胞的、机体重要的固有免疫细胞，约占体内淋巴细胞的10%[2]。
它不仅与免疫调节、抗肿瘤和抗病毒感染有关，而且在某些情况下能够识别靶细胞、杀伤介质。它主要分布于骨髓、肝、脾、肺和淋巴结。与T、B细胞不同的是，其效应功能受NK细胞表面活化型和抑制型受体的调节，它无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。
NK细胞免疫法就是把人体血液中极少量的NK细胞分离、扩增培养，再输回体内，大量的NK细胞会随着血液循环到达全身，发挥其杀死癌细胞、病变细胞的功效。
研究表明，NK细胞在没有抗原预敏感的情况下，可以快速直接杀伤转化细胞，具有巨大的肿瘤免疫治疗潜力。使用NK细胞治疗是一种泛特异性免疫治疗，它不依赖于人类白细胞抗原介导的对肿瘤抗原的识别[3]。
图3：NK细胞对抗肿瘤细胞的机制
图片来自《Frontiers of medicine》[3]
NK细胞在癌症治疗中的作用是辅助和阻止复发。目前，NK细胞已用于治疗造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和实体肿瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤）[3]。
图4：NK细胞免疫治疗的临床效果图片来自《Frontiers of medicine》[3]
近年来，临床研究上已经通过NK细胞等免疫疗法与传统疗法相结合的方法治愈了许多病患。
例如，研究者对化疗后的肺癌患者进行了NK细胞治疗[4]，并且效果显著，目前该试验已进入第二期，结果表明，化疗能提高肿瘤细胞对NK细胞的敏感性，并使体内免疫细胞衰竭，为注入的NK细胞腾出空间[3]。
图片来自《Front Immunol》[4]
还有科学家发现化疗结合NK免疫治疗的方法对脑瘤有良好的作用[6]。参与试验的11个病人中：4个人检查出病灶，1个人有很好的治疗效果，3个人有一般治疗效果。这说明化疗+NK免疫治疗对于脑瘤有非常有效的作用。
图5：联合化疗和自然杀伤细胞治疗儿童复发性/难治性神经母细胞瘤
图片来自《Clin Cancer Res》[6]
2017年，临床上结合造血干细胞和NK细胞，治愈了老年急性髓系白血病患者[7]。参与试验的10位老人在接受淋巴消耗性化疗后，体内检测到活化度高达75%的NK细胞，NK细胞发挥功效杀死癌细胞，对老年急性髓系白血病产生治愈效果。
结语
随着科技的不断发展，有关NK细胞治疗癌症的研究越来越多，并且已经取得了一些突破性成果。NK细胞在抗癌等方面也有显著的疗效，成为防癌、抗癌的新武器。
近年来，医学界在NK免疫细胞疗法领域进行许多相关研究，各种新成果、新治疗方案都提供了治疗癌症的新思路。相信随着医疗技术的进步，NK免疫细胞疗法不仅能缓解癌症症状，甚至可以阻止病情的发展，为癌症患者带来新希望。
参考文献：
1.Hanahan D, Weinberg R A. The hallmarks of cancer [J]. Cell, 2000, 100(1): 57-70.
2.Fang Fang,Weihua Xiao,Zhigang Tian. NK cell-based immunotherapy for cancer[J]. Seminars in Immunology,2017,31.
3.Fang Fang,Xiao Weihua,Tian Zhigang. Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era.[J]. Frontiers of medicine,2018.
4.Specht HM, Ahrens N,et al. Heat shock protein 70 (Hsp70) peptide activated natural killer (NK) cells for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) after radiochemotherapy(RCTx) — from preclinical studies to a clinical phase II trial. Front Immunol 2015; 6: 162
5.Fine JH, Chen P, Mesci A, Allan DSJ, Gasser S, Raulet DH, Carlyle JR. Chemotherapy-induced genotoxic stress promotes sensitivity to natural killer cell cytotoxicity by enabling missingself recognition. Cancer Res 2010; 70(18): 7102–7113
6. Federico SM, McCarville MB,et al.A pilot trial of humanized anti-GD2 monoclonal antibody(hu14.18K322A) with chemotherapy and natural killer cells inchildren with recurrent/refractory neuroblastoma. Clin Cancer Res.2017; 23(21): 6441–6449
7.Dolstra H, Roeven MWH,et al.Successful transfer of umbilical cord blood CD34+ hematopoietic stem and progenitor-derived NK cells in older acute myeloid leukemia patients. Clin Cancer Res.2017; 23(15):4107–4118
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