“菌”浓于水，母体微生物如何影响胎儿免疫发育？
这是《肠道产业》第 721 篇文章
编者按
最新的研究表明，母体微生物组对胎儿的发育和健康至关重要。通过阴道途径出生的婴儿，会被母体阴道和粪便微生物所定植；通过剖腹产出生的婴儿，则主要被母体的皮肤微生物和来自医院的微生物所定植。然而，母体微生物组对后代的影响或许早在婴儿出生前就开始了。
今天，我们共同关注母体微生物对胎儿免疫系统的作用，特别编译由加拿大卡尔加里大学 Kathy D.McCoy 教授及其博士后 Carolyn A. Thomson 发表在 The Scientist 杂志上的文章。希望本文能够为相关的产业人士和读者带来一些启发和帮助。
母亲的微生物组
我们的常驻微生物就像木偶戏中拉弦的手一样，几乎影响了人体所有生物系统的日常运行。例如，在生命最初的三年，宿主与微生物的相互作用对于免疫系统的发育尤为重要，而在生命早期这个关键时期，干扰肠道微生物组或造成肠道微生态失调都会对人体产生长期有害的影响。
不过，直到最近，这种微生物所介导的免疫教育，才被发现是从新生儿离开相对无菌的子宫环境，接种母亲微生物时就开始了。但我们团队和其他人在过去若干年的工作表明，母体微生物甚至可以在更早的时候就对胎儿产生影响。
在 2010 年左右，当我们开始研究孕妇体内微生物组的作用时，并没有直接证据表明母亲的常驻细菌会影响发育中的婴儿。但是，认为“母体微生物的影响仅在出生后才开始”的想法似乎太天真了。
我们知道母体的抗体会穿过胎盘，以保护胎儿免受感染，因此，我们怀疑这些抗体也可以指导免疫系统的成熟。我们还知道，除了致病微生物外，共生细菌也会诱导抗体的产生。此外，我们认为微生物产物或代谢物也可以转移，进入胎儿的世界，而这种暴露接触甚至早于婴儿出生时被母体微生物定植。
现在，仅仅五年后，我们就知道情况确实如此：细菌产生的分子和母体衍生的抗体似乎在共同推动子宫内的免疫发育。
当前，还有许多悬而未决的问题仍然存在，我们远未了解这一现象的长期意义。然而，已有的研究表明，在我们出生之前，我们母亲的微生物组似乎真的已经在某种程度上影响我们的健康和快乐了。
健康和疾病的发展起源
在分娩期间，婴儿会接触到母体微生物组。通过阴道途径出生的婴儿，被母体阴道和粪便微生物所定植，而通过剖腹产出生的婴儿，则主要被母体的皮肤微生物和来自医院的微生物所定植。这种微生物的垂直转移与剖腹产婴儿免疫、代谢和神经发育障碍的高发病率紧密相关。
出生后，儿童的微生物组需要几年的时间才能充分发育并变得多样化。这是一个动态过程，受到如卫生、抗生素使用和饮食（包括母乳中的人类低聚糖）等外部因素的影响。
与此同时，此时的免疫系统也正在经历激烈的发育和成熟，且极易受到微生物的影响。在这一关键时期让幼儿接触抗生素，会增加多种疾病的易感性，这可能是由于这些药物对免疫发育有间接影响。
2013 年和 2014 年，为了回答研究人员对孕期母体微生物组作用的猜测，几个研究小组启动了流行病学和动物研究，以检查子宫内抗生素暴露是否会对儿童健康造成类似的风险。
胎儿没有自己的微生物组，因此任何在子宫内发生的，由微生物介导的免疫教育都与母体的常驻微生物有关，而怀孕期间接触抗生素会破坏这一关联。
因此，毫无疑问，让怀孕的老鼠接触抗生素会改变后代免疫系统的功能，从而改变后代疾病的结局。这一观点在 2015 年首次得到证实，Youjia Hu 和他耶鲁大学的同事的研究表明，产前抗生素暴露会影响后代对I型糖尿病的易感性。
从那时起，许多其它研究证明了通过抗生素或饮食等方式干预怀孕小鼠的微生物组对后代造成的影响。研究人员在各种模型中也观察到了类似结果，提示母体微生物组不仅对糖尿病有影响，而且对哮喘、肥胖症和结肠炎等疾病的易感性，以及自闭症行为的发展也都有影响。
在大多数情况下，操控母体微生物组会改变出生时母体传递给后代的微生物群落，从而改变新生儿宿主的免疫发育。然而，要确定研究中所呈现的免疫表型与母体微生物组之间具有因果关系，并排除新生儿的定植微生物组的作用，是具有挑战性的。幸运的是，我们已经开始对这些差异进行梳理了，且一些令人激动的结果提示，母体微生物组可以“远程”教育其后代的免疫和神经系统。
母体微生物群塑造婴儿抗体库
几十年前，我们就已经知道胎儿最初的抗体是在怀孕期间由母亲传给他们的。这些抗体在保护婴儿出生前后免受感染方面发挥着巨大作用。在出生后，母亲会继续通过母乳将抗体传递婴儿，这是母乳喂养比配方奶粉更有益于婴儿免疫系统的众多原因之一，也是为什么一个人在怀孕或哺乳期间抵抗病原体引发免疫，可以保护婴儿免受感染的原因之一。
然而，我们现在才开始认识到母体微生物组在促进抗体库形成中的作用。而且，我们还对抗体与病原体结合和防止感染之外的其它作用有了新的认识。
成年后，肠道成为人体最大的免疫细胞库。由于它始终暴露于大量的微生物和饮食来源的外来抗原，因此，肠道免疫系统必须学会容忍无害的食物成分和共生微生物，同时防御有害病原体。
此外，如果有微生物进入血液，即使是那些生活在肠道内共生的微生物，也会迅速对人体产生危害。因此，肠道粘膜表面的 B 细胞分泌的抗体，如免疫球蛋白 A（IgA），会通过肠上皮进入管腔，在管腔中与微生物结合，阻止微生物通过肠上皮屏障。
新生儿的免疫系统缺乏经验。胎儿被认为没有自己真正的微生物组。传统上，研究人员认为通过胎盘转移的母体抗体，对感染婴儿（其自身免疫系统正在发育）的微生物是特异的。但是，我们现在知道，母体来源的抗体也可以结合共生细菌，这有助于防止这些非致病性细菌通过上皮屏障，因为新生儿的肠道会被大量的微生物迅速定植。
母乳来源的抗体可以直接与婴儿胃肠道的微生物组相互作用，在那里它们可以控制共生物种的数量，并确保微生物停留在它们应该待的地方——肠腔中，从而防止激活局部适应性免疫反应。这种抗体的转移部分解释了为什么母乳喂养的新生儿不易发生坏死性小肠结肠炎（NEC），这是一种严重且通常致命的结肠炎症，多发于早产婴儿。
早产儿易感 NEC 的原因尚不清楚，但人们普遍认为，这是由于其不成熟的免疫系统对胃肠道菌群突然定植的过度反应所致，而足月婴儿则不会出现这种问题。
2019 年，匹兹堡大学医学中心儿童医院的 Kathyayini Gopalakrishna 和他的同事们证实了细菌特异性 IgA 抗体在预防肠杆菌过度增殖中的重要作用，肠杆菌过量是早产儿 NEC 的典型标志。
这些结果和其它结果表明，婴儿出生前最后几周的免疫教育对于婴儿免疫系统耐受友好细菌非常重要。母体来源的抗体似乎阻止了炎症发生，以保护肠道在首次接触微生物环境时免受不必要的损害。
母乳中的抗体除了在胃肠道中发挥作用外，还可以主动地穿过婴儿肠道的上皮屏障进入血液循环，最终传播到全身。这些抗共生菌群抗体中至少有一部分能与病原体发生交叉反应。
哈佛医学院的 Wen Zheng 和他的同事认为，可发生交叉反应的抗共生菌群抗体，发生的从母乳到婴儿血液的跨上皮转移，可以解释其对新生小鼠系统性病原体感染的保护作用。目前尚不清楚抗体在子宫内通过胎盘的转移与这种保护作用是否相关，但它们似乎与母乳来源的抗体发挥协同作用，以保护新生儿。
微生物代谢物也会影响婴儿的免疫力
母体微生物组并非只有一种功能：它更多地塑造了后代的免疫系统，而不是诱导产生与新生儿共享的抗体。肠道微生物通过分解我们所吃的食物和其它常驻微生物分泌的分子，产生大量具有广泛免疫调节功能的代谢物。其中有一部分会在怀孕和哺乳期间由母体传给孩子。
最具特征的是短链脂肪酸（SCFA），由肠道微生物发酵膳食纤维而得。在母亲的肠道中产生并转移到婴儿体内的 SCFA 的数量和类型取决于母亲的微生物组，而母亲的微生物组又受其饮食的影响。
当孕妇食用富含纤维的饮食时，产生 SCFA 的微生物会茁壮成长，增加的 SCFA 会转移到发育中的胎儿体内。这些化合物可能影响胎儿免疫系统的成熟，特别是调节性 T 细胞（Treg）的发育，这有助于抑制失控的炎症。
Treg 对于保护我们的身体免受自身免疫疾病、过敏和哮喘至关重要。它们还教会我们的免疫系统耐受食物和友好细菌。虽然 Treg 会随着时间的推移而自我更新，但它们的寿命很长，它们的后代很可能会在宿主的整个生命周期中出现。因此，如果母体微生物组影响了这些细胞的发育或成熟，可能会对后代的健康产生深远影响。
2017 年，东京 Juntdoo 大学的 Akihito Nakajima 和他的同事们报告说，与低纤维饮食的母鼠后代相比，食用高纤维食物的母鼠后代的胸腺和脾脏会有更多的 Treg。
摄入更多纤维的怀孕母鼠粪便中的 SCFA——醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐含量增加，血液中的丁酸盐含量也增加，其子代（11 天）血液中的 SCFA 也明显增加，尤其是醋酸盐含量。
作者认为，母体微生物组产生的 SCFA 会远程影响发育中的胸腺中的 T 细胞，从而导致 Treg 的增加。然而，喂食高纤维食物和低纤维食物的母鼠的微生物组本身就存在差异，这意味着它们的后代可能会被不同的微生物所定植，这些微生物也可能有助于循环 SCFA。因此，还需要做更多的工作，来确认是母体在妊娠期间转移的 SCFA，而不是后代微生物组成的改变，导致了小鼠幼仔体内不同数量的 Treg。
除了出生时胸腺中产生的那些 Treg 外，另一部分 Treg 可以从外周的幼稚 T 细胞发育而来，这些对于免疫发育同样重要。
Monash 大学的 Alison Thorburn 和他的同事已经证明，当 SCFA 醋酸酯通过胎盘从母体转移到子代时，有利于免疫细胞的发育。通过增加编码 FoxP3（Treg 的主要调节因子）的基因的转录可及性，母体来源的醋酸盐永久性地改变了子代胸腺中的原始 T 细胞。在生命后期抗原暴露后，这一过程使 T 细胞分化倾向于调节表型，而不是炎症表型，从而使小鼠免于发生哮喘。
重要的是，作者进行了多种共生和交叉培养实验，以排除乳汁代谢物和后代自身微生物组在驱动这种保护性表型方面的作用。这并不是说在牛奶中添加 SCFA 没有保护作用。但在这项研究中，小鼠乳汁中的母体醋酸盐不足以提供哮喘保护，而通过胎盘的转移的母体醋酸盐则可以。
Thorburn 及其同事于 2015 年发表的这项研究可以说是第一次充分证明了母体微生物组对后代疾病易感性的长期影响。
东京农工大学的 Ikuo Kimura 和他的同事最近的一项研究表明，胎盘转移的丙酸，另一种由微生物调节的 SCFA，可以降低后代对肥胖和代谢综合征的易感性，以应对高脂肪饮食。这些表型由母体 SCFA 与发育中胎儿受体之间的相互作用驱动，提示我们母体微生物组与后代患 2 型糖尿病的风险有关。
我们预测这两篇开创性的文章将是众多文章中的先驱，尤其是当我们想到 Tregs 可以控制和抑制炎症性疾病，以及 SCFAs 所介导的广泛免疫调节作用时。
此外，SCFA 并不是后代在子宫内接受的唯一一种微生物代谢物。当我们在伯尔尼大学工作时，我们的研究小组证明了许多代谢物会在怀孕和哺乳期间被转移。
我们将一种友好的大肠杆菌定植于无菌小鼠，此菌经过了基因改造，在不补充必需氨基酸的情况下无法增殖。这个模型使我们能够将微生物定殖限制在怀孕期间的某一时间段内，让母亲有时间恢复到无菌状态，然后生下无菌的幼崽。
结果表明，母亲传递给幼崽的代谢产物改变了仔鼠肠道中的免疫细胞分布，并提高了抗菌防御相关基因的转录。这些过程增强了上皮屏障的完整性，因此，当无菌后代在生命后期发生微生物定植时，友好的肠道细菌将无法逃离肠道而侵犯宿主。
令人惊讶的是，我们发现，无论是通过胎盘，还是通过母乳，抗体对于最佳代谢物的转移都是必要的。特别是，给怀孕的小鼠喂食大肠杆菌后，抗体明显与循环中的代谢物结合。这为此后 100 多年的抗体研究提供了新的线索。除了防止感染，这些分子似乎还充当免疫调节代谢物的伴侣。也就是说，如果母亲缺乏抗体，那么母亲的微生物组的作用基本上是不存在的。
我们远未完全了解微生物代谢物在多大程度上从母亲传递给了孩子，或在多大程度上影响发育中的免疫系统。我们的研究小组在胎鼠的器官和母鼠的乳汁中发现了数百种代谢物，而我们的模型却只涉及一种微生物。因此，在由多种微生物构成的天然微生物组中，转移的代谢物范围可能更广泛。
母体微生物组的新观点
大多数关于母体微生物组对后代影响的研究都集中在免疫教育上。然而，有一些研究表明，这些微生物可能会产生更深远的影响。流行病学研究已初步将母亲的饮食和抗生素暴露与儿童神经发育障碍的发展联系起来。
研究人员最近开始利用动物模型探究这些观察结果。这里有两项独立的研究，一个是在 2018 年，由巴黎文理研究大学的 Masee Tyon 和他的同事发表，另一个在 2020 年，由洛杉矶加利福尼亚大学 Helen Vuong 和他的同事发表，他们的结果都表明，怀孕小鼠的微生物定植情况可以影响其尚未出生的后代大脑中的基因表达。
Thion 小组的研究将这些变化与关键发育阶段的小胶质细胞表型的数量差异联系在一起，而 Vuong 小组则记录了无菌或抗生素治疗小鼠后代连接丘脑和大脑皮层的神经发育迟缓。总的来说，这些研究提供了初步证据，表明母体的微生物组可能调节其后代的神经发育，甚至可能保护它们在以后的生活中免受神经疾病的影响。
在上个世纪，神经、炎症和代谢紊乱的发病率急剧上升。有什么更健康的方法可以让这些曲线变得平坦，在萌芽期，或者更准确地说，在子宫中就掐灭它们呢？
迄今为止的研究凸显了健康和疾病发展起源（DOAD）假说的重要性，这表明产前和围产期的环境因素暴露可以影响子代未来生活的疾病易感性，而母体微生物是其中一个重要的环境因素。
这些研究的意义是广泛的。首先，它们可为在整个妊娠期保持健康的微生物组提供指导依据，例如，通过食用富含纤维的饮食或避免不必要的抗生素使用。
此外，它们还可以激发某些微生物干预手段，例如干预对某些疾病具有遗传易感性的准父母的微生物组。这种预防性治疗可以确保妊娠期得到最健康的免疫发育，并在疾病发生之前就减少疾病的发生。
我们收集到的关于母体微生物组如何影响新生儿发育和疾病易感性的信息越多，我们就越有可能彻底预防这些疾病。
原文链接：
https://www.the-scientist.com/features/the-role-of-mom-s-microbes-during-pregnancy-69009
作者｜Carolyn A. Thomson，Kathy D. McCoy
编译 | 萌萌依
审校｜617
编辑｜咲