肾癌一线治疗新选择：IO IO vs IO TKI?

2019年2月14-16日ASCO GU 在美国旧金山召开，PD-1/PD-L1抑制剂在一线肾细胞癌的两项phase III临床研究结果获得大会口头报告的机会，并在《新英格兰医学杂志》同步在线发表。我的爱好之一是研读NEJM，why？其一是兴趣所在，其二是“饭碗”所在，听过罗胖的一句话，大意是“穿过身体的知识，才是自己的知识”，如何让知识穿过身体，我的理解是把所见写出来，讲出来。现在将近期发表在NEJM关于一线RCC的临床研究结果，依照发表时间先后顺序写出来与同学们分享。

2年前的预测兑现了吗？

2017年1月26日Toni教授等在NEJM上发表了一篇关于肾细胞癌治疗的综述，在综述的未来展望环节，精选了几项正在进行的一线免疫联合治疗的Phase III研究，那么预测的结果如何呢？答案是肯定的，2年后4项临床研究结果获得阳性结果，这些结果正在改变临床实践，为患者带来希望，然而医生们面临选IO+IO的联合还是IO+抗血管抑制剂TKI联合的现实问题。目前的证据表明联合方案优于单药方案。

第一项研究:CheckMate-214（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）

CheckMate-214研究旨在评估Nivolumab与Ipilimumab联合的方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者的情况，包括关键亚组数据。在针对中高危患者总体生存（OS）的中期分析中（短随访时间为17.5个月，OS为主要研究终点之一），与标准舒尼替尼相比，Nivolumab联合Ipilimumab方案使死亡风险降低37%（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; P<0.0001）。

美国FDA（2018年4月18日）和欧盟（2019年1月15日）基于CheckMate-214的临床研究结果，先后批准Nivolumab联合Ipilimumab治疗未经治疗的中高危晚期肾细胞癌适应症，成为新的一线RCC标准治疗。

第二项研究JAVELIN Renal 101(PD-L1抑制剂+抗VEGF 抑制剂）

第三项研究：KEYNOTE-426（PD-1抑制剂+VEGF抑制剂）

在肾细胞癌临床研究和实践中，需要清楚地区分预后危险度，目前通用的预测标准有两个，第一个是MSKCC，由Motzer教授基于细胞因子治疗时代的数据提出与完善，适合白介素-2和干扰素细胞因子治疗时代的临床实践。第二个是IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium），适合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代的肾细胞临床研究和实践。区别在于IMDC比MSKCC多了两个标准，中性粒细胞计数和血小板计数，没有乳酸脱氢酶。

大咖点评：

NEJM同期配发了题为“转移性肾细胞癌的一线治疗”的述评，由来自法国的Escudier教授主笔，三项研究的关键点汇总比较非常有帮助，样本量分别为861例、886例和1096例；OS的HR分别为0.53、0.78和0.68。就几项体现疗效的OS（HR），中位PFS、ORR的“颜值”来看，Keynote-426研究更加漂亮。舒尼替尼的PFS为8.4个月至12.3个月。

三项研究的共同特点：

Robert Martz 教授，全球肾细胞癌领域的第一高手，没有之一，他所主导的临床研究均获得阳性结果，已经以第一作者的身份在NEJM发表5篇论文，对近10年RCC的药物治疗的临床实践有决定性的作用。Rini教授，冉冉升起的肾细胞癌领域新晋高手，来自克利夫兰研究中心，Keynote-416研究的主要研究者。

Robert J. Motzer  教授 图片来自 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

VEGF抑制剂阿昔替尼（axitinib）是“神”一般存在的助手，将PD-1和PD-L1抑制剂推到一线，自己待在二线，完全是一位被舒尼替尼耽搁的VEGF抑制剂，就出生而言，无论是IC50、临床前数据和Phase II研究结果，阿昔替尼都有成为一线标准治疗的潜质，只是在与索拉非尼头对头比较研究中，大意失荆州，失去了冲击一线的机会，好在PD-1/PD-L1的出现，将阿昔替尼再次带到一线。

含有VEGF靶点的多靶点抑制剂舒尼替尼（sunitinib）成为一线临床研究的标准对照，好消息是公认的一线肾癌标准治疗，坏消息是三项临床研究结果表明联合治疗的效果均优于舒尼替尼，舒尼替尼将逐渐退出一线。正如在ASCOGU大会讨论环节Michael教授所言，今后一线RCC的临床研究对照组要以Nivo+Ipi为标准，赢舒尼替尼，不算赢。

参考文献：

NEJM

ASCO GU 2019

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