史诗级获批！Ripretinib成为首个胃肠癌间质瘤史上四线靶向新药！
前 言
不可切除或复发转移性胃肠道间质瘤（GIST）的主要治疗手段还是靶向治疗，在过去的20年中取得了一定的进展，目前伊马替尼、舒尼替尼（sunitinib，Sutent）、瑞戈非尼已经分别被FDA批准用于GIST的一线、二线及三线治疗，GIST患者三线治疗耐药后一直面临无药可治的困境。今年年初阿伐普利尼（avapritinib，Ayvakit）被FDA批准用于，但挑战四线治疗GIST被驳回。此次FDA批准Ripretinib（商品名Qinlock®）用于治疗既往接受了3种或更多种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗进展的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成年患者，成为首个GIST的四线药物，意义重大！该批准基于III期INVICTUS试验的研究成果：OS达15.1个月，中位PFS达6.3个月并降低了85％的疾病进展或死亡风险，为多线耐药患者带来了希望的曙光。
Ripretinib：
四线治疗晚期GIST，OS达15.1个月
该III期INVICTUS试验是一项双盲、随机的研究，旨在评估Ripretinib四线治疗晚期GIST患者与安慰剂相比的安全性、耐受性和有效性。共纳入129名预先至少接受过3种疗法的患者，随机以2：1的比例分配患者。
Ripretinib组（n = 85）：每日口服150mg的Ripretinib治疗
安慰剂组（n = 44）：每日口服安慰剂治疗。
该试验的主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点是客观缓解率(ORR)和总生存期（OS）。
结果显示（Ripretinib组VS安慰剂组）：
1、中位PFS：6.3个月vs1.0个月（HR，0.15；95％CI，0.09-0.25；P<0.0001）。此外，与安慰剂相比，Ripretinib组降低了85％的死亡风险，
此外，6个月的PFS为51% (95%CI: 39.4,61.4) vs 3.2％（95％CI，0.2％-13.8％）
2、中位OS：15.1个月vs 6.6个月（HR，0.36; 95％CI，0.20-0.63; P = 0.0004）。但是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Ripretinib治疗的患者数据，不难看出该药使患者OS延长获益的疗效还是十分可观。
此外，6个月的OS率为84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）vs 55.9％（95％CI，39.9％-69.2％），12个月的OS率为65.4％（95％CI，51.6％-76.1％）vs 25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）。
3、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，8例患者中有7例截至2019年5月31日仍持续缓解。
4、ORR：9.4％ vs 0%（P = 0.0504），但这些发现并无显著的统计学意义。
5、 不良反应（TEAEs）
总体发生率：98.8％ vs 97.7％。最常见的全等级TEAEs分别为脱发，疲劳，恶心，腹痛，便秘和肌痛。
3/4级TEAEs发生率：49.4％ vs 44.2％。最常见的3/4TEAEs分别为贫血，高血压和腹痛。
目前该药还在进行二线治疗GIST的III期随机INTRIGUE试验（NCT03673501），旨在研究比较预先接受过伊马替尼治疗后使用Ripretinib与舒尼替尼的GIST患者疗效。预计纳入358名晚期GIST患者，期待阳性结果，也希望该药在国内早日获批惠及患者。
参考文献：
1、 .van Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS:a phase 3, international, double-blind, placebo-controlled study to assess thesafety and efficacy of ripretinib as >4th line therapy in patients withadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatmentwith prior anticancer therapies (NCT03353753). Ann Oncol. 2019;30(suppl5; abstr LBA87). doi: 10.1093/annonc/mdz394.087.
2、 https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-qinlock-ripretinib-fourth-line-gastrointestinal-stromal-tumor-5229.html
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