《CANCER》发文：全球乳癌HER2靶点三大版块十大新药盘点！未来在手！生命可期！
近日，Cancer 杂志发表一篇基于乳癌HER2靶点药物的综述，盘点了目前全球HER2领域已批准上市和未上市在研的非常具有前景的新型药物。这些药物属性多源、各具特色、构型升级、耐药逆转，蔚为可观！堪称乳癌几十年探研史上的巅峰时期。随作者检阅一番！
// 导语：
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HER2在大约20%的乳腺癌患者中过表达。在HER2药物还未现世时，HER2过表达仅是乳癌的不良预后因素之一。但在过去的20年里，HER2+乳腺癌的治疗发生了巨大变化。目前，基于3期CLEOPATRA试验，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇的双妥方案已经成为HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的初治标准方案，帕妥珠单抗的加入，可以为患者提升16个月的生存时间。基于EMILIA研究和TH3RESA研究，T-DM1打败拉帕替尼+卡培他滨方案成为双妥耐药后二线首选方案。靶向HER2药物大大改善了MBC的OS，但耐药问题仍然是临床的重点和难点。HER2靶向治疗的耐药性的分子机制无数且复杂。根据既往研究，以下因素显示可驱使HER2靶向药物耐药：HER2的下调、HER2瘤内表达的异质性、HER2受体变异、持续性下游通路mTOR / PI3K / AKT的激活、逃避抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和雌激素受体(ER)的上调。对于帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1进展后her2阳性MBC的患者的方案建议极其有限。本文旨在盘点总结目前全球1-3期的HER2新药研发情况。分三大版块类型阐述。
一、HER2口服小分子抑制剂（TKIs）
小分子TKIs被广泛用于恶性肿瘤。在2020年之前，拉帕替尼是唯一获得FDA批准的靶向HER2的小分子TKI。今年初FDA批准来那替尼上市。吡咯替尼中国上市。而且极其有意义的一点是，由于赫赛汀这类的HER2单抗药物不易穿越血脑屏障，因此小分子药物被作为HER2+乳癌中枢转移患者的治疗希望，多项全球临床研究在开展。
1. 来那替尼：延展辅助 稳占三线 冲击一线 潜力无限
来那替尼是不可逆的泛HER（HER1，HER2和HER4）的阻滞性TKI。研究开展多年，硕果累累。
（1）赫赛汀一年辅助后再加来那替尼，继续延长复发年限！
2017年，基于ExteNET研究，FDA批准来那替尼用于基于曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成年患者的延长辅助治疗。ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。结果显示，与安慰剂相比，来那替尼显着提高了5年无浸润性疾病生存（iDFS）2.5个百分点（90.2％对87.7％）。常见的3级以上不良反应是腹泻（40％）。ExteNET研究主要局限性是，入组的患者均未接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗，因此，尚不清楚在经双妥方案或T-DM1治疗患者是否可采用来那替尼辅助治疗。
（2）碾压LP方案，确立新三线地位！
NALA研究（NCT01808573）探索了来那替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨（LP）治疗已接受两次以上抗HER2治疗的HER2 +MBC，结果显示，来那替尼的mPFS比拉帕替尼更长（分别为5.6与5.5个月；HR 0.76；P = 0.005）。
一年OS率也更高（73％vs 67％; HR为0.88; P = 0.2）。来那替尼+卡培他滨的中枢神经系统转移的累积发生率较低（ 29％vs 22％; P = .04）。3级腹泻的发生率也更高（24.4％vs 12.5％）。基于该结果，FDA批准来那替尼联合卡培他滨作为HER2+MBC三线以上治疗方案。
（3）尝试各种联合，冲击一线！
来那替尼联合T-DM1治疗HER2+MBC的1b期剂量递增研究，纳入了27例接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和紫杉醇治疗进展的HER2+MBC患者。每3周静脉注射TDM-1（3.6 mg / kg）并以递增剂量的每日口服来那替尼（120、160、200、200 、240mg / kg）治疗。来那替尼推荐2期剂量（RP2D）为160 mg。最常见的3级和4级毒性是腹泻（22％）和血小板减少症（15％）。
NEFERT-T（NCT00915018）是一项国际性，多中心，随机研究，第二阶段研究比较了HER2+乳腺癌患者一线使用来那替尼+紫杉醇vs 曲妥珠单抗+紫杉醇的疗效。479例初治HER2+MBC的患者每天口服来那替尼（240 mg），每21天的第1、8和15天接受紫杉醇（80 mg / m2）治疗，主要终点mPFS均为12.9个月（P = .89）。但是，次要终点CNS复发率来那替尼组显著减少（8.3％vs 17.3％;HR 0.48; P = 0.002）。来那替尼组3-4级腹泻更为常见（30.4％vs 3.8％; P <0.001）。
2. 吡咯替尼：国产之光打造最强乳癌二线方案
吡咯替尼是小分子，不可逆的抗HER1，HER2和HER4的TKI。
吡咯替尼在HER2+晚期乳腺癌（ABC）的第1阶段试验中（NCT01937689）显示，MTD设定为400mg，AE均为1级和2级，包括：腹泻（41.7％），恶心（8.3％），皮疹（8.3％）和粘膜炎（8.3％）等。
吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+MBC的1期临床试验（NCT02361112）再次确定吡咯替尼的MTD设定为每天一次400 mg，贫血（14.3％）和腹泻（10.7％）是最常见的3级AE。
最近的一项随机2期试验（NCT22）比较了吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨在接受过蒽环类,紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的HER2 +MBC的疗效，将128位患者按1：1的比例随机分配，以在21天周期的第1至14天每天接受每日吡咯替尼（400 mg）或每日拉帕替尼（1250 mg）联合卡培他滨（1000mg / m2每天）。吡咯替尼组比拉帕替尼组具有更高的ORR（79％vs 57％; P = .01）和更长的mPFS（18.1 vs 7个月; P <.001）。吡咯替尼组3级和4级腹泻发生率更高（15.4％比4.8％）。重要的是要注意，只有54％的患者曾接受过曲妥珠单抗（新辅助/辅助或转移性治疗），没有人接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗。
基于此研究，吡咯替尼联合卡培他滨在中国获得有条件批准上市，治疗曾接受蒽环类或紫杉类和/或曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、局部晚期乳腺癌或MBC的患者。
随机的3期临床试验（NCT03080805）比较了吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨在先前接受曲妥珠单抗，紫杉醇和/或蒽环类药物治疗的HER2+ABC或MBC，主要研究终点为PFS。先前未接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的267名患者按1：1的比例随机分配,每天口服吡咯替尼（400 mg）或拉帕替尼（1250 mg），每21天的第1-14天接受卡培他滨（1000 mg / m2,两次/d）的。结果显示，与拉帕替尼组相比，吡咯替尼组mPFS更长（12.5vs6.8个月; P <.0001）。3 -4级腹泻的发生率更高（30.6％比8.3％）。
PHENIX研究（NCT02973737）是一项安慰剂对照的随机3期试验，在279例曾接受曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗的HER2+ABC或MBC患者2：1随机分为吡咯替尼+卡培他滨组与安慰剂+卡培他滨组。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组的PFS更长（11.1 vs 4.1个月; P <.001），3级和4级腹泻（30.8％vs 12.8％）发生率更高。吡咯替尼方案可有效抑制脑转移的发生和进展，与对照组相比，新发脑转移比例（1.2% vs 3.6%）、出现新发脑转移中位时间（397.5天 vs 132.0天）、基线有脑转移发生进展比例（73.3% vs 87.5%）均更低。而基线脑转移发生进展则比对照组出现更晚（168天 vs 127.0天）
随机的3期临床试验（NCT03863223）正在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性MBC的效果。
3. 图卡替尼：后线控脑效果强悍
图卡替尼（tucatinib）是一种新型的选择性口服HER2 TKI。与拉帕替尼或来那替尼相比，图卡替尼的小鼠颅内疾病模型显示存活率提高更高。与来那替尼或吡咯相比，图卡替尼对胃肠道和皮肤毒性更小，穿越血脑屏障的潜力更大。
图卡替尼治疗HER2过表达转移性实体瘤的剂量递增研究（ARRY-380，NCT00650572）第一阶段数据显示，图卡替尼MTD设定为600 mg。常见的不良事件主要为1级和2级，包括恶心（56％），腹泻（52％），疲劳（50％），呕吐（40％）和便秘，疼痛和咳嗽（各20％）。
1b试验（NCT02025192）评估了图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗经双妥、T-DM1治疗的60例HER2阳性晚期患者。图卡替尼的MTD为300 mg，每天两次。在接受三联法治疗的患者中，有15％的患者观察到≥3级TRAE，最常见的是转氨酶升高（7％）。ORR为61％。12名脑转移患者中，ORR为42％。
另一项1b期试验（NCT01983501）评估了图卡替尼与T-DM1联合治疗HER2 +MBC患者的疗效。
57名经过曲妥珠单抗和紫杉烷醇治疗患者每天两次口服300或350毫克图卡替尼，并每3周静脉注射3.6mg/kgT-DM1。图卡替尼的MTD为每天两次300 mg。≥3级的不良反应包括血小板减少症（14％）和转氨酶升高（12％）。
HER2CLIMB是一项国际性，安慰剂对照的随机3期试验（NCT02614794），评价图卡替尼对比安慰剂联合卡培他滨和曲妥珠单抗在HER2 +ABC的疗效，研究显示，图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组mPFS更高（7.8 vs 5.6个月; HR，0.54; P <.001）。
先前经曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗进展的MBC患者（n = 480），图卡替尼组的中位OS（21.9 vs 17.4个月），2年OS率（45％vs 25％; HR，0.66; P = .005）。脑转移患者中，图卡替尼1年PFS率更高（25％vs 0％,HR，0.48; P <.001）。图卡替尼 ≥3级不良反应包括腹泻（13％）和转氨酶升高（5％）。
基于这些结果，FDA最近批准了该组合用于治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，包括在新辅助，佐剂或转移性环境中，至少有3种先前的HER2指导药物单独或联合治疗后发生脑转移的患者。
图卡替尼，曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗HER2+MBC和软脑膜转移的患者的非随机2期研究（NCT03501979）正在进行。
二、HER2单克隆抗体
目前已经研发出几种新颖的靶向HER2的单克隆抗体，它们比曲妥珠单抗具有更高的特异性性和受体结合能力。
1. MGAH22
Margetuximab（MGAH22）是具有恒定区（Fc区）的嵌合单克隆抗HER2抗体，对CD16a具有高亲和力，CD16a是介导ADCC的重要Fc受体。临床前研究中显示改造的Fc部分可增强ADCC，具有克服曲妥珠单抗的抗性并维持HER2低表达活性的能力。1期试验（NCT01148849）中，66例晚期HER2过表达（IHC 2+或3+ ）接受MGAH22静脉滴注治疗，未鉴定出MTD。
2期试验（NCT01828021）中纳入复发且难治，HER2过表达MBC，目前尚无结果。
SOPHIA研究是一项随机的3期临床试验，评估了MGAH22（每21天静脉注射15 mg / kg）加化学疗法（卡培他滨，艾日布林，吉西他滨或长春瑞滨）vs曲妥珠单抗的疗效。530例患者均接受过至少2线抗HER2治疗，最新中期分析（中位随访时间为15.6个月）中，MGAH22组中位PFS显着延长（5.7 vs 4.4个月; HR，0.71; P <.01），mOS也优于曲妥珠单抗（21.6vs19.8个月,HR，0.89；P = .326）。
2. ZW25
ZW25是靶向2个不同的HER2表位（ECD2和ECD4）的双特异性抗HER2抗体。ZW25的体内和体外活性已在多种HER2扩增的癌症中得到证实。目前，ZW25的1/2期试验（NCT02892123）正在进行，评估ZW25在晚期HER2+患者中的MTD和安全性。第1部分已经完成，MTD确定为每周10 mg / kg或每两周20 mg / kg。最常见的不良事件为腹泻和输液反应（所有级别≤2）。目前研究仍在进行中。
3. PRS-343
PRS-343是另一种靶向HER2和CD137（4-1BB）的双特异性抗HER2单克隆抗体。
已经证明，PRS-343通过将CD137阳性T细胞桥接到HER2阳性癌细胞而促进CD137的聚集，从而导致增加对肿瘤抗原特异性T细胞的刺激。该药物作为一种单一药物治疗HER2+实体瘤的研究正在进行中(NCT03330561）,与阿替立珠单抗联合使用治疗HER2+实体瘤的研究（NCT03650348））目前正处于1期试验中。
三、化疗+HER2靶向藕联的ADC型药物
抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，由靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。ADC通过使用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤，从而希望减少对正常组织的毒性，从而实现更有针对性和更有效的药物递送。ADC药物药物递送效率和特异性更高，治疗窗更宽；而且还能减少药物对正常组织的损伤。
2000年首款ADC药物诞生，2013，首个针对实体瘤的ADC—T-DM1获批，这也是首个治疗HER2+乳腺癌的ADC药物。自此正式打开了HER2 ADC型药物的全球研发大门。
1. DS-8201：强大挽救耐药能力、开创HER2低表达有效数据 泛癌种开战！
DS-8201是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。
2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。
DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。
截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。
结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。
一直以来，HER2表达水平达不到HER2阳性程度（3+，2+FISH阳性）时，被成为HER2阴性患者，而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现，打破了这一历史规定，为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年，JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。
研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），DS8201可以产生37%的有效率。
除了乳腺癌，DS-8201在胃癌、直肠癌、肺癌等多个实体瘤中均作出显著成绩。
2. SYD985：挑战HER2低表达
SYD985是靶向HER2的ADC，SYD985进行的临床前研究（NCT02277717）表明，与T-DM1相比，HER2低表达的乳腺癌细胞系中，其抗肿瘤活性更高，RP2D被确定为1.2 mg / kg。初步结果显示，HER2+MBC患者的ORR为33％，中位PFS为9.4个月。HER2低（IHC 1 + / 2 + / FISH阴性）和激素受体阳性的MBC亚组的ORR为27％，≥3级药物不良反应包括中性粒细胞减少症（6％）和结膜炎（4％）。
TULIP研究（NCT03262935）是一项正在进行的随机3期试验，比较了HER2+局部晚期乳腺癌或MBC患者SYD985三线治疗方案效果。
3. RC48：国产研发，挑战复发/难治乳癌 DCR为96.7％ 潜力无穷
RC48是由Hertuzumab组成的ADC，对与MMAE偶联的HER1，HER3或HER4没有特异性。在RC48针对HER2阳性晚期恶性实体瘤的剂量递增和剂量扩展1期研究中（NCT02881190），最高剂量2.5 mg / kg，MTD未达到。3级和4级TRAE包括白细胞减少症（11.4％），中性粒细胞减少症（11.4％），麻木（11.1％）和疲劳（5.6％）。RC48治疗晚期乳腺癌1b期研究（NCT03052634）显示，30例晚期和复发/难治性HER2阳性MBC中DCR为96.7％。RC48与卡培他滨+拉帕替尼治疗HER2+MBC的一项随机的2期研究（NCT03500380）正在进行。
4. ARX788
ARX788是一种ADC，由单克隆抗HER2抗体，单甲基auristatin F组成。目前正在进行ARX788治疗HER2表达的晚期癌症患者的1期剂量递增研究正在进行中（NCT03255070）。该研究的第一部分旨在确定RP2D，第二部分包括HER2 IHC 3+或FISH阳性和IHC 2 + / FISH阴性MBC的剂量扩展研究。
5. ZW49
ZW49是一个ADC，由ZW25与MMAE组成。目前正在进行ZW49针对HER2阳性癌症患者的1期剂量研究（NCT03821233）。
6. MEDI4276
MEDI4276是一种ADC，由双特异性抗HER2抗体（trastuzumab的单链可变片段结合到HER2的结合域IV和结合域II），治疗HER2过表达的晚期乳腺癌、胃癌的1期研究NCT02576548），显示最常见的不良反应是恶心（58％），疲劳（42％）和转氨酶上升（37％）。≥3 AEs的为转氨酶上升（19％）。MTD设置为0.9mg/kg,鉴于不良反应，临床试验已终止。
参考文献：
Kunte S, Abraham J, Montero AJ. Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. Cancer. 2020;10.1002/cncr.33102. doi:10.1002/cncr.33102