《Lung Cancer》发布中国患者奥希替尼耐药机制,个体化处理是关键!

EGFR靶向治疗耐药必然不可避免,目前国内可及的保底药为3代TKI奥希替尼。在3代药耐药后,下一步该如何治疗?近日在《Lung Cancer》杂志上发布了一篇中国奥希替尼耐药机制分析的文章,文中对国内使用奥希替尼治疗患者耐药后突变进行了报道。今天就以这篇文章内容来给大家分析奥希替尼耐药处理。

奥希替尼耐药的基因层面分析

这项研究2016年8月-2018年8月中国多家医院中对奥希替尼治疗耐药的100例肺癌患者。所有患者都进行了NGS检测(二代测序)。96例患者的中位治疗停止时间(TTD)为8个月。中位年龄为57岁,90例为肺腺癌,94例为晚期(IV期)。几乎所有的患者在接受奥希替尼前都用过1/2代EGFR靶向药。只有18例患者可以提供组织活检,因此其余82例患者使用了cfDNA(血浆游离DNA)进行基因检测。结果显示,大部分患者都存在基因共突变,中位共突变数量为4个(0-16)。最常见的基因突变为EGFR(85例)、TP53(66例)、RB1(12例)、CTNNB1(8例)和PIK3CA(6例)。

总的来说,奥希替尼耐药机制非常复杂,除了会出现EGFR通路的继发性突变外,还会有其他EGFR之外靶点的激活,并且常夹杂共突变。

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EGFR通路继发性突变

①EGFR T790M在35例患者中检测出阳性,其余65例为阴性,这个数据与既往报道的结果一致。

②EGFR C797S/G突变在18例患者中发现,其中2例患者出现C797S和C797G共突变。这18例C797S/G阳性患者都存在T790M突变,其中17例为C797S/G顺式结构cis(C797S/G与T790M突变发生在同一条DNA链上),另一例患者为C797G的顺式cis和反式trans共突变。

③此外,还发现一些EGFR罕见位点的突变,如L718Q/V(4例)、L792H(2例)和G796S(1例)。这些耐药性突变在既往的研究中都有报道。有趣的是,这7例患者都是在3线使用奥希替尼,而且同时都有EGFR敏感突变的存在(其中6例还有T790M阳性)。

④对1例C796S、L718Q和2例C797S患者的MAF值(突变等位基因频率)进行分析,分别为55%、10.2%、1.1%和0.2%,这进一步说明了肿瘤耐药后演化的异质性。

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旁路激活(非EGFR位点突变)

①共26例患者出现其他基因的旁路激活。其中PI3K-AKT-mTOR信号相关异常的有10例(6例PIK3CA、3例PTEN和1例NF1),KRAS/NRAS异常的有5例,BRAF突变有4例,CTNNB1异常有8例,HER2扩增有3例,MET扩增2例,RET融合1例。

②26例患者中有6例出现≥1个旁路激活,包括KRAS/BRAF, KRAS/BRAF/CTNNB1, KRAS/
PIK3CA, NRAS/PIK3CA。4例患者同时出现EGFR耐药性突变和其他旁路(EGFR外)激活。

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TP53突变或可影响奥希替尼疗效

①5例患者在接受奥希替尼治疗前进行了NGS检测,其中4例在奥希替尼耐药前后都有TP53突变(下图A),这4例患者的TTD都少于5个月;无TP53突变另一患者的TTD为9个月。

②另外,奥希替尼耐药后有TP53突变的患者,TTD明显比无突变的患者更短(6.5 vs 11.5个月,P=0.0029)(下图B);有致病性TP53突变患者的TTD比TP53阴性患者更短(5 vs 11.5个月,P=0.0005)(下图C)。这可能说明了TP53突变可影响奥希替尼的治疗效果,当然目前样本量太少,还需进一步验证。

针对性的奥希替尼耐药处理

奥希替尼耐药后,根据患者基因突变情况,治疗手段都也不一样。目前已有多种研究正在开展,部分方案也有不少的案例报道,下面小编给大家整理耐药处理思路。

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出现EGFR继发性突变

①C797S突变:C797S顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗治疗,C797S反式突变可用1代EGFR靶向药+3代药联合用,这两种方案目前国内外都有成功的个案报道。

②EGFR点突变(L718、G724S):可用回1代/2代EGFR靶向药治疗。

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旁路激活

一些HER2、MET、BRAF、ALK等耐药性突变可以使用奥希替尼联合相应靶点的靶向药,比如BRAF突变用奥希替尼联合康奈非尼(encorafenib)/达拉非尼/曲美替尼等。这些都有个案报道。对于MET扩增,目前国内外开展了多项奥希替尼+MET抑制剂(如沃利替尼)来克服耐药的临床研究,数据都不错。

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侧路突袭耐药

另外,对于缺乏可针对的耐药靶点的患者,可以使用其他新药或靶向药,如安罗替尼、U3-1402(针对HER3)、JNJ-372(EGFR/MET双抗)等,或是使用PD1+化疗(特瑞普利单抗+化疗)的方案等。这些疗法都取得了不错的初步研究结果。

以上耐药处理方案的之前也给大家总结过,可点击链接查看具体数据。

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