小小一片抗生素可能使癌症治疗效果大打折扣
近年来，化学疗法和免疫疗法的联合使用已成为一种有前途的癌症治疗方法，称为化学免疫疗法。抗生素通常用来降低患者接受化疗时出现的感染相关并发症。有趣的是，另一方面，越来越多的证据表明肠道菌群是决定宿主抗肿瘤免疫反应的一个重要因素。那么，问题来了，广谱抗生素的使用是否就会削弱化学免疫疗法的抗肿瘤疗效呢？最近，美国奥古斯塔大学乔治亚癌症中心的研究团队发表在《Oncotarget》杂志上的一项研究就探讨了这个问题。
研究人员在小鼠中调查了抗生素对环磷酰胺化疗和过继性T细胞免疫治疗（adoptive T-cell therapy）的治疗效果的影响，其中环磷酰胺化疗作为预处理方案。研究证明，抗生素抑制了环磷酰胺引起的内源性T细胞反应，并降低了环磷酰胺化疗对B细胞淋巴瘤的有效性。在过继性T细胞免疫治疗方案中，抗生素可以影响植入肿瘤特异性CD4+ T细胞免疫治疗的效果。与此相反，长期的抗生素使用并不会影响使用CD19靶向的嵌合性抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T细胞疗法）在小鼠系统性B细胞淋巴瘤的治疗中的作用。这些结果表明，化学免疫疗法因T细胞激活和功能对肠道菌群有不同的依赖性，因此对抗生素有不同的敏感性。这可能会对接受化学免疫疗法的癌症患者如何合理使用抗生素产生影响。
众所周知，抗生素使用可对肠道菌群产生立竿见影的影响，长期使用会产生耐药性，反而更容易受到感染。现在越来越多的实验证据表明，在日益复杂的癌症靶向治疗中，要合理使用抗生素，以防止由于其妨碍癌症治疗而产生的意想不到的后果。
研究人员指出，抗生素对癌症治疗的任何负面影响似乎都要归因于肠道以及要看是否需要肠道菌群辅助激活那些驱动治疗响应的T细胞。这可能取决于医生给病人使用的是什么类型的疗法以及他们给患者使用抗生素的频次。
在一些最新的疗法中，他们也首次发现，抗生素的效果绝对是喜忧参半。感染是化疗中最大的并发症，因此在癌症治疗同时，通常使用大量的抗生素来预防和治疗感染。因为化疗中白血细胞数量急剧减少到无法抵御细菌，压倒性的感染可能是致命的。
在这个高风险领域，化疗与一些新的免疫疗法越来越多地被打包一起使用。研究人员有更多的证据表明抗生素对肠道菌群的影响可能意味着免疫反应的关键成员T细胞的效力会降低，因此一些治疗也可能不太有效。
他们报告说，抗生素的使用对新的被称为过继性T细胞疗法的影响“毁誉参半”，在这类疗法中，患者的T细胞发生各种各样的变化，以更好地对抗癌症，患者的T细胞被利用各种办法进行改造。
研究人员发现这些疗法中最新的一个称为嵌合体抗原受体T细胞免疫疗法的治疗方案不受抗生素的影响，可能是因为它不依赖于先天免疫系统而发挥作用。
这种疗法通常包含以下三个步骤：从患者血液中分离出T细胞；然后，T细胞通过遗传工程改造，让它们表达一种“发现肿瘤”的受体，称为嵌合体抗原受体，或者说被“训练”去识别和杀死癌细胞；最后，经过改造的T细胞被重新注入患者体内，它们将在患者体内迅速增殖。这些注入的T细胞几乎可以自行杀死癌细胞。这些患者通常会接受一个化疗的预处理方案，通常包括常用的环磷酰胺，以清除他们体内的一些正常T细胞，为改造过的T细胞“超级战士”腾出空间。这种新兴的疗法往往用于那些多种其它疗法包括化疗都失败的患者。
在系统性淋巴瘤动物模型中，即使长期使用抗生素也不会影响嵌合体抗原受体T细胞免疫疗法的疗效。虽然抗生素确实影响了肠道菌群，但是嵌合体抗原受体T细胞免疫疗法对癌症治疗的效果依然很好。
然而另一个模式的过继性T细胞免疫疗法的疗效则因抗生素的使用而大打折扣。这一模型中针对患者肿瘤的受体被植入到T细胞表面。在这种情况下，研究人员转移肿瘤特异性的CD4+ T细胞治疗小鼠的结直肠癌。这种T细胞疗法与嵌合体抗原T细胞疗法的一个关键的区别是，这些工程改造的T细胞仍然需要获得先天免疫系统的帮助，以更好地靶向性地对抗癌症。
结直肠癌小鼠进行环磷酰胺化疗和CD4 + T细胞免疫治疗，如果不接受抗生素的话，癌症治愈了；然而，如果用抗生素的话，治疗三周后，五只小鼠中的三只死亡。
研究还证实，在治疗B细胞淋巴瘤时，抗生素的使用减弱了环磷酰胺单独治疗的效果。环磷酰胺不仅直接杀死快速分裂的癌细胞，而且还能吸引内源性T细胞的辅助执行抗癌功能，而抗生素的使用削弱了T细胞的反应。
这一发现在实验动物中进一步证实了最近的其它研究发现，即改变肠道菌群可影响环磷酰胺对抗恶性间叶肿瘤的能力，这是一种罕见的结缔组织肿瘤。往大了说，这表明一些化疗方案需要依赖于肠道细菌激活免疫系统，以对抗癌症。
很明显，在动物模型中，如果你清除肠道微生物，就像使用抗生素一样，它会削弱化疗的疗效。一些基于环磷酰胺化疗的临床证据也显示，一些长时间使用抗生素的患者，化疗效果似乎并不理想。
我们仍需要在人类中进行进一步的研究，以检验抗生素是否影响过继性T细胞免疫治疗的效果，给临床医生和患者提供关于如何最好的治疗的信息。
肠道菌群由数以万亿计的细菌、病毒和真菌构成，是居住在我们肠道中的最大群体。它们帮助我们消化食物，保护我们免受其它入侵者的侵袭。任何使用过抗生素的人都知道，抗生素会破坏肠道，引起严重腹泻和其它不适，因为它改变了与我们共生的、自然的、健康的肠道菌群。
即使一个疗程的抗生素也被证明能够扰乱人类的肠道菌群，小鼠实验证明，延长抗生素的使用时间也可能影响免疫应答。当小鼠的免疫系统削弱时，它们的肠道菌群看起来也不同，有证据表明抗生素可以抑制它们的免疫反应。
即使不考虑抗生素的影响，化学治疗和免疫治疗之间本身也有冲突。如果化疗会妨碍免疫应答，它也可能对一些免疫疗法的效果产生明显的影响。因此科学家和临床医生们也试图解决如何能够最好地将这两种不同的治疗方法结合在一起，以达到最佳的协同作用。