国际速递 | 遗传性血栓形成倾向和复发性流产有关系吗？
来源： Human reproduction（IF=6.9）
作者：Xiaoling Liu ，Yan Chen ，Changxiang Ye ，Dexiu Xing，Rong Wu，Fang Li，Lizhang Chen ， Tingting Wang
摘要
问题：遗传性血栓形成倾向和复发性流产（RPL）有关系吗？
答案：遗传性血栓形成倾向的女性RPL的风险大，尤其是第五凝血因子Leiden（FVL）突变中的G1691A突变、凝血酶原基因突变（PGM）中的G20210A突变、蛋白S缺乏（PS）的女性。
背景：先前研究表明遗传性血栓形成倾向的妊娠女性RPL的风险大，但是结果不一致，且缺乏完整的综述。
研究设计：系统综述和荟萃分析，纳入2020年4月1日前的英文文献。
方法：查询PubMed，Web of Science和EMBASE数据库获得相关文献。暴露因素为遗传性血栓形成倾向，包括FVL突变，PGM突变，抗凝血酶（AT）缺乏，蛋白C（PC）缺乏，PS缺乏。使用随机效应模型合并数据，采用亚组分析和敏感性分析探索异质性的来源和结果的可靠性。
结果：共纳入89个研究30254个患者。结果发现FVL突变(OR：2.44, 95% CI：1.96–3.03)，PGM突变(OR：2.08, 95% CI：1.61–2.68)，PS缺乏(OR：3.45,95% CI：1.15–10.35)患RPL的可能性更大。AT和PC缺乏与RPL的风险没有关系。异质性部分来源于地域差异、RPL定义、RPL分类与是否控制混杂变量。敏感性分析说明了结果具有可靠性。
局限性：只有39个研究控制了1个或以上的混杂变量，而且异质性也很高。根据现有的数据，我们很难说明RPL的风险是不是被其他的风险因素影响了。
结论：遗传性血栓形成倾向和RPL风险有一定的关系，因此对于RPL的患者，可能需要检测遗传性血栓形成倾向。
背景
复发性流产（RPL）大概影响了1-5%的夫妇[1]。RPL是身体和心理的双重打击，患者会感到紧张和焦虑。对于严重的RPL，也可能导致不孕，引起更大的心理问题。PRL是一个复杂的疾病，由遗传因素和环境因素共同导致。尽管有很多原因比如血栓倾向、内分泌因素、遗传因素、心理因素、男性因素等都可能导致RPL，仍然有50%的病例未知病因[2]。
有证据表明遗传性血栓形成倾向的女性可能患RPL的风险更高[3]。而遗传性血栓形成倾向的发病率较高，大概5%[4]。然而，先前研究由于样本量差异、种族、和其他因素结果并不一致。因此采用荟萃分析可以更好的分析遗传性血栓形成倾向与RPL的关系。
之前2个荟萃分析都发现遗传性血栓形成倾向女性PRL的风险高[5,6]，但是一个只研究了FVL突变的G1691A突变，一个只研究了PGM突变的G20210A突变。此外，近年又有了更多的高质量的相关研究发表。
因此，本文的目标是通过一个更详尽的荟萃分析研究遗传性血栓形成倾向与RPL的关系。
材料与方法
检索
2名作者独立检索PubMed，Web of Science和EMBASE平台，纳入2020年4月1日前发表的英文文献。
暴露因素和结局
暴露因素为遗传性血栓形成倾向，包括FVL突变、PGM、AT缺乏、PC缺乏、PS缺乏。FVL突变是凝血因子V突变，常染色体显性遗传，是染色体1q23的第1691核苷酸由G突变为A。PGM突变是凝血因子II突变，常染色体显性遗传，是染色体11β11-Q12的第20210核苷酸由G突变为A。AT缺乏是染色1q23-25的AT基因超过250个点突变，常染色体显性遗传。PC缺乏是染色2q13-14的PC基因超过160个点突变，常染色体显性遗传。PS缺乏是染色3q11.2的PS基因超过130个点突变。
结局是RPL，包括早期RPL和晚期RPL。RPL定义为超过2次的妊娠丢失，早期RPL是早于13周，晚期RPL是晚于13周。
纳排标准
首先筛查标题和摘要，选择相关的研究；之后通过全文阅读纳入研究。纳入标准：观察性研究、女性、至少2组（一组有遗传性血栓形成倾向，一组没有）、足够的数据计算。排除标准：综述、病例报道、letter、摘要、没有合适的对照组、数据不清楚、重复发表。如果同一人群发表了不同文章，纳入更近和更详细的文献。
数据提取
两个作者独立提取数据，包括第一作者、年份、地域、研究设计、血栓倾向类型、RPL类型、年龄、RPL定义等。如有意见不合，第三个作者参与讨论解决。
质量评估
使用Newcastle Ottawa量表评价研究质量。
统计方法
采用优势比（OR）评估遗传性血栓形成倾向和RPL的关系，计算95%置信区间（CI）。异质性用卡方检验和I2评估。Egger线性回归评价发表偏倚。采用亚组分析探索异质性的来源，采用敏感性分析探索结果的可靠性。使用Revman5.3和R 3.4.1进行统计分析。
结果
纳入文献特征
一共检索到3046个文献，去重后剩余2054个，其中1711个在筛查标题摘要后排除，254在阅读全文后被排除，剩余89个纳入。
纳入文献发表于1998到2020年，共30254个患者。其中1个是队列研究，88个是病例对照研究。病例组平均年龄在23到48岁，对照组平均年龄在23.6到49岁。34个研究在欧洲，20个在中东，16个在亚洲，8个在非洲，6个在拉丁美洲，5个在北美洲。存在多种RPL的定义，48个用2个以上妊娠丢失为定义，其他的是3个以上的妊娠丢失为定义。58个研究纳入了不明原因RPL，31个没有排除其他已知病因的RPL。67个研究明确了RPL在10周内。29个研究研究了遗传性血栓形成倾向和早期RPL的关系，9个研究了和晚期RPL的关系。共39个研究控制了至少一个变量，比如年龄，种族，吸烟等。
在纳入的研究中，81个研究了FVL突变，64个研究了PGM突变，7个研究了AT缺乏，9个研究了PC缺乏，10个研究了PS缺乏。所有研究的质量均为中或高。
FVL突变和RPL的关系（Figure 2）
FVL突变和RPL有明显的关系(OR：2.44, 95% CI：1.96–3.03)，有明显异质性，没有发表偏倚。敏感性分析没有发现某一个研究明显改变结果。亚组分析（table 1）发现地域和RPL类型是异质性的部分来源。
PGM突变和RPL的关系（Figure 3）
PGM突变和RPL有明显的关系(OR：2.08,95% CI：1.61–2.68)，有中等异质性，没有发表偏倚。敏感性分析没有发现某一个研究明显改变结果。亚组分析（table 2）没有发现异质性的来源。
AT缺乏和RPL的关系（Figure 4）
AT缺乏和RPL没有关系(OR：0.83, 95% CI：0.29–2.3)，有轻度异质性，没有发表偏倚。敏感性分析没有发现某一个研究明显改变结果。亚组分析（table 3）发现是否控制混杂变量是异质性的部分来源。
PC缺乏和RPL的关系（Figure 5）
PC缺乏和RPL没有关系(OR：1.98, 95% CI：0.97–4.04)，有轻度异质性，没有发表偏倚。敏感性分析没有发现某一个研究明显改变结果。亚组分析（table 4）没有发现异质性的来源。
PS缺乏和RPL的关系（Figure 6）
PS缺乏和RPL具有明显的关系(OR：3.45, 95% CI：1.15–10.35)，有明显异质性，没有发表偏倚。敏感性分析没有发现某一个研究明显改变结果。亚组分析（table 5）发现RPL的定义和是否控制混杂变量是异质性的部分来源。
讨论
本文共纳入了89个研究30254个患者，发现遗传性血栓形成倾向和RPL有关系。其中FVL突变，PGM突变和PS缺乏会分别增加RPL的风险2.44倍、2.08倍和3.45倍。而AT缺乏和PC缺乏与RPL没有关系。
通过分析81篇病例对照试验，我们发现FVL突变会增加RPL风险，与之前发表的荟萃分析结果一致[6-12]。PGM突变和RPL有类似的关系，但是和之前发表的荟萃分析结果不一致，可能是之前的荟萃分析样本量较小[5,7,9,13,14]。此外，本文也是第一个荟萃分析发现PS缺乏与RPL有关系，但是样本量较小，因此需要谨慎。相反的AT缺乏和PC缺乏与RPL没有关系。AT缺乏、PC缺乏和PS缺乏的发病率比较低，因此可能需要很长时间才能完成更多的研究明确它们与RPL的关系。
亚组分析发现地域是异质性的一个来源，这可能是因为不同地域的种族也不一样，这与之前的研究一致[5,9]。此外，FVL突变与晚期RPL的关系更强，与早期RPL的关系相对弱，与之前研究一致[7,9,10,14]。PGM突变与晚期RPL的关系似乎也更强，但是没有统计学差异。
然而，本文依然有一定的局限性。首先是高异质性，不同文献差异很大。第二是混杂变量，89个文献中只有39个控制了1个或以上混杂变量，比如年龄、种族等，而这些变量都有可能影响PRL。此外，只纳入了英文已发表文献，都有可能影响我们的结论。
本文的优点在于非常大的样本量，而且我们对多种遗传性血栓形成倾向类型都做了分析，我们的检索策略也很详尽，纳排标准也很严格，也纳入了很多最新的研究。
本文的结论说明，遗传性血栓形成倾向对于RPL的检查是必要的，但是同时也要考虑种族、流产的频率和时间。理论上对于遗传性血栓形成倾向的患者要进行抗凝治疗，但是目前缺乏临床试验证明抗凝治疗的效果，因此需要大样本的随机对照试验确定其疗效。此外，RPL是由基因和环境共同决定的疾病，未来需要进一步研究基因与基因、基因与环境的关系。
本项系统综述和荟萃分析发现遗传性血栓形成倾向会增加RPL的风险，尤其是FVL突变、PGM突变和PS缺乏，然而我们不能确定是否被其他风险因素影响。
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译者：蔡汪宇
单位：浙江大学医学院附属妇产科医院
责任编辑：刘一