面临肿瘤免疫治疗的问题，维立志博专注于增强抗PD-1抗体疗效与对抗PD-1抗体无效人群 / 开普饭

上世纪90年代末，从Steven Rosenberg实验室博士后出站的康小强面临险些找不到工作的窘境，这一结果他早有预感。从美国北得克萨斯大学获得生物医学博士学位后，康小强把全部精力投入肿瘤免疫治疗研究。尽管4年9篇论文的成绩证明了他研究能力卓越，但因为太多临床失败案例，肿瘤免疫治疗在当时并不被公众认可，从事这项研究的科研人员也不被重视。

彼时，一家名为ImClone Systems（后被礼来制药收购）生物科技公司的肿瘤疫苗研究岗位缺人。尽管肿瘤疫苗是原本就冷门的肿瘤免疫治疗中非常冷门的细分领域，康小强博士仍然选择加入ImClone Systems，以资深研发组长的身份从靶点筛选做起，遍历成药性研究、优化、动物实验，一直将公司首款黑色素瘤疫苗推进到临床试验I期。

多年后回头看，作为肿瘤免疫治疗最资深的一批研究人员，康小强不可谓幸运，他在ImClone Systems的肿瘤疫苗项目终因市场前景不看好而被停掉。但康小强也很幸运，他20多年前做肿瘤疫苗开发的第一个适应症，正是后来被证实对于PD-1靶点具有特异性疗效的黑色素瘤，而被PD-1点燃的单抗热甚至将肿瘤免疫治疗整体向前推进了一步。

谈及早年经历，康博士一直向动脉网记者强调两件事。第一，他发自内心喜爱做肿瘤免疫治疗研究，并相信后者是肿瘤治愈最有可能性的路径；第二，那些年围绕肿瘤免疫治疗做过或远或近的研究，练就了他强大的实践能力。

康小强博士

“我先后接触了十来个靶点，将两个单抗和一个肿瘤疫苗推进到I期临床试验，这是非常关键的经历。”至于肿瘤免疫药物上市是否与他直接相关，并不重要。毕竟在康小强看来，即便是已经有多款药物陆续获批上市的PD-1单抗，也亟待优化。在肿瘤免疫治疗的可行性被临床证实后，如何改进路径和细节，让更多肿瘤患者受益，是研究人员的首要任务，也是康小强和他的搭档赖寿鹏博士正在做的事。

从头自主研发的“劳模”新药公司

2014年，康小强和赖寿鹏在南京创办维立志博生物科技有限公司。两人曾在博士后工作站共事多年，他们的老师Steven Rosenberg博士是美国肿瘤免疫治疗界泰斗级人物。

2017年10月，史上第二款获得FDA批准上市的CAR-T细胞疗法即出自Rosenberg博士之手。

2018年，美国医学科学最高奖奥尔巴尼医学中心“医学和生物医学研究奖”向包括Rosenberg博士在内的3位研究人员颁奖，表彰他们在免疫系统研究领域做出的杰出贡献。

与康小强擅长抗体药物开发和临床前研究不同，赖寿鹏更侧重药物商业化，长期从事生物药生产工艺开发、GMP生产设施及项目管理，两人联手正好打通肿瘤免疫治疗开发的各个关节。

康小强告诉动脉网，维立志博专注创新型抗体药和融合蛋白药研发，聚焦癌症免疫治疗新药研发及产业化，已经建立起十多个在研管线，包括免疫治疗、靶向治疗和双特异性抗体。今后几年将厚积薄发，每年将有1-2个IND申报。

维立志博在研管线

以Lag-3蛋白为靶点的抗体新药LBL-007是维立志博在研管线中进展最快的项目。据康小强介绍，维立志博已经为LBL-007提交了Lag-3蛋白靶点抗体药物的临床试验申请（IND），已经CDE评审，即将开启一期临床试验。

Lag-3蛋白有助于提高T细胞对肿瘤的活性，并能抑制其他可能阻碍T细胞攻击肿瘤细胞的T细胞活性。早在2017年，百时美施贵宝（BMS）就开始尝试Lag-3蛋白与自家PD-1药物Opdivo联合用药方案，前者的临床研究表明，对于Lag-3阳性患者，Opdivo反应率提高了3倍

2017年9月，BMS在欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上公布对未接受免疫疗法反应或对免疫疗法产生抗药性的黑素瘤患者进行第1 / 2a期临床试验研究数据。结果显示，Lag-3表达超过量1%的三线治疗患者中，有18％对Lag-3/PD-1联合疗法有反应，而LAG-3表达量小于1％的前述患者中，仅5%响应了联合疗法。

康小强表示，由于现有的肿瘤免疫疗法在患者中的响应率很低，多种生物标记物和靶点联用已经成为主流的研究方向，维立志博在LBL-007的研发中正是采用了这种做法，Lag-3与PD-1两个靶点形成互补，作用于PD-1耐药或者无效患者。

数据显示，在存在肿瘤浸润T细胞的患者中PD-1/PD-L1抗体药物有效率约20%，而治疗有效患者中20%~30%会在用药2年左右后产生耐药性。此外，对于不存在肿瘤浸润T细胞的患者，PD-1/PD-L1抗体的疗效非常差。“对PD-(L)1抗体无效或耐药的超过80%患者需要更新的免疫治疗方案。”这也是维立志博LBL-007管线的切入点。

据康小强透露，由于选择了与BMS的Lag-3/PD-1治疗方案不同的抗原位点，LBL-007在动物实验中取得了优于BMS数据的效果。

成立至今，维立志博已经完成三轮融资，除了将LBL-007推进到IND阶段外，另有四个在研项目已经进入临床前研究，对于一个成立仅5年的新药企业而言，这是一份速度足够快的成绩单。今年5月，维立志博通过独家许可协议将一款自主研发的肿瘤免疫单抗及融合蛋白分子的开发权利转让给一家名为Pneuma Respiratory的美国公司，动脉网曾对此进行报道。在过往多年的新药市场上，中国制药企业通常只作为专利受让方，维立志博此番License-out在业界引发了不小的关注。

康小强戏称维立志博为劳模型企业，“我们所有的项目都是自主完成前期开发”。“劳模”的背后其实是康小强关于现阶段做项目引进的性价比考虑，一方面，做项目引进需要大量资金会大大增加维立志博现金流的压力；另一方面，引进项目后，需要花费近8个月时间做验证，“这个时间足够我们自主研发。”

疗效和受益人群持续迭代的PD-1单抗2.0

在康小强看来，单抗药物近年来进展非常快，相比维立志博入局之初，甚至已经完成了数次迭代。这其中离不开研发泡沫的贡献，作为肿瘤免疫治疗界“老兵”，康小强能更理性地看到PD-1眼下受到的过度追捧，“研发泡沫固然会造成大量的资源浪费，但从泡沫到理性回归的过程会切实推动技术进步，用好了，这就是肿瘤免疫治疗难得的机会。”

不过，肿瘤免疫治疗必须绕过同质性强、跟风多、原创少的坑。实际上，无论是肿瘤微环境还是肿瘤免疫，都存在非常复杂的机制，单个抗体根本不可能解决所有问题，需要与其他治疗方法合用，“双抗，甚至三抗从去年开始热起来，就证明了这一点。” 康小强相信，双抗、或者单抗与双抗联用，肿瘤微环境调节能够将肿瘤免疫治疗带上新的台阶。

因此，在抗体研发策略选择上，康小强为维立志博明确了三条主线：第一，和PD-1互补的抗体，主要针对对PD-1抗体无反应和耐药的病人；第二，PD-1 2.0，即同时抑制PD-1和肿瘤微环境；第三，针对没有抗肿瘤T细胞的抗体。

康小强告诉动脉网，在商业化策略的选择上，维立志博会自主将项目推动到临床I期，随后寻求合作伙伴，共同完成II期、III期临床试验。寻找合适的研发合作伙伴，需要务实的国际视野，为此，维立志博在美国成立了科学医学顾问委员会，为公司临床试验方案和及下一代肿瘤免疫治疗抗体新药研发管线提供建议。

今年，维立志博将启动了新一轮2亿左右融资，资金将主要用于Lag-3靶点的II期临床试验，二个抗体的临床I期和管线。