恒动生物：上海交大医学院成果转化，专注激动型抗体改造平台提高激动型抗体药物活性
肿瘤免疫疗法是一类通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。最为人们熟知的免疫治疗药物PD-1/PD-L1单抗是一种阻断免疫检查点的拮抗性抗体，通过解除肿瘤细胞的免疫逃逸，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞识别并消除肿瘤细胞。
近年来，免疫激动型抗体药物也受到广泛关注，激动型抗体通过结合免疫细胞表面的靶标分子，激活其控制的重要免疫激活细胞通路，增强机体抗肿瘤免疫应答，从而消除肿瘤细胞。
据统计，全球有超过20个免疫激动型抗体项目和接近50个联合疗法，其中不乏罗氏、默沙东、诺华、百时美施贵宝、辉瑞等制药巨头参与。
目前全球在研的两类激动型抗体，分别针对两类不同的靶点：免疫球蛋白B7-CD28家族和肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。针对TNFR的激动型抗体被认为是与免疫检查点抑制剂具有同等治疗潜力的免疫治疗方案之一。但这些激动型抗体大多处于临床Ⅰ期或Ⅱ期阶段，目前尚无一项管线完成Ⅲ期临床研究。
对于拮抗性抗体而言，抗体与受体的结合力与其活性直接相关。而对于激动型抗体药物，临床开发的难点在于其活性受到多重因素的影响，其与受体的结合过高反而会导致激动活性下降。
此外，其他如受体集聚程度（receptor clustering）、是否完全阻断天然配体/受体结合、IgG亚型、Fc/FcγR结合、效价（valency）、受体占有率（receptor occupancy）等因素都有可能影响激动型抗体活性。
恒动生物专注于开发激动型抗体的肿瘤免疫治疗药物，核心研发团队在抗体领域有着近20年的研究经验，研发成果发表在《Science》、《Cancer Cell》、《Nature Communications》等多个顶级杂志期刊上。公司的联合创始人兼首席科学家李福彬博士告诉动脉网记者，成立公司一方面是基于团队在激动型抗体领域有了新的技术突破，另一方面是组建了一个覆盖了管理、投资、战略、研发的复合的团队。
上海交大医学院成果转化，组建复合团队推进研发
“我们是本科的同学，几十年的朋友，所以互相了解，也非常信任。” 提及核心团队，李福彬博士表示。恒动生物的核心技术来源于上海交通大学医学院，并获得技术转化授权。
首席科学家李福彬博士是复旦大学学士、纽约城市大学博士、洛克菲勒大学博士后，现任上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所研究员、博士生导师，是推动激动型抗体恒定区研究的主要贡献者之一。
2013年-2018年间，李福彬博士团队的科研项目获得多项国家自然科学基金。2011年，李福彬博士在《Science》上发布了关于激动型抗体靶点CD40的的最新研究，2018年，美国生物科技公司Apexigen的针对CD40靶点的激动型抗体药物进入临床Ⅱ期研究，该公司平台使用的FC变体正是李福彬教授七年前发表在《Science》文章中经过验证的FC变体。
李福彬博士
公司的CEO严晓华拥有生物科学与计算机科学双重背景，曾任好医友的首席技术官，期间曾领导团队创建了人工智能驱动的医学诊断软件、药店保险兑付平台、大数据驱动的电子病历平台等一系列医疗信息化项目，参与了好医友的创建、发展已经被并购的全部过程。
公司首席战略管钱庭栀曾成功投资多家生物医药项目，并担任多家药物和医疗器械研发企业的董事/监事，协助企业完成上市，具有丰富的管理经验。
公司的BD总监时锋曾主导多个项目的投资和投后管理，曾任职于美国Promega公司——一家为全球生命科学领域提供药物筛选、分子诊断、遗传鉴定的相关的包括试剂、仪器在内的创新性解决方案和技术支持服务的企业，拥有丰富的市场经验。
激动型抗体改造平台：提高活性，降低毒性
恒动生物激动型抗体改造平台通过对单克隆抗体（Ig）骨架区序列改造，提高激动型单抗活性。同时，凭借完善的全人源抗体小鼠平台，FC受体人源化小鼠验证平台，公司正在开发三项激动型抗体管线。
“激动型单抗的活性与骨架区结构密切相关，目前研究已经发现，骨架区中Fc区结构将影响抗体活性。从2014年开始，我们一直研究、验证骨架区的另一部分——铰链区对抗体活性的影响，我们发现，铰链区与Fc区各自的生物物理属性共同决定了激动型抗体的活性。因此，根据这个规律我们就可以对这两个区域进行优化。”李福彬博士解释道。该项发现已于2019年发表在《Nature Communication》上，获得广泛关注。
李福彬博士团队科研成果
据透露，恒动生物研发的骨架区经过优化的激动型抗体，与天然的、未经改造骨架区的激动型抗体相比，活性得到显著的提高。且由于优化后的抗体活性更加依赖肿瘤环境，让抗体能够更多作用于肿瘤，从而降低激动型抗体药物的毒性。
目前，恒动生物已申请激动型抗体恒定区全球专利技术，该专利技术适用于多个TNFR超家族IO靶点。TNFR超家族已知有29个成员，其中，全球以TNFR超家族为靶点的共有6个的激动型抗体已进入临床阶段，即TNFRSF4 (OX40)，TNFRSF5 (CD40)，TNFRSF7 (CD27)，TNFRSF8 (CD30)，TNFRSF9 (4‑1BB)和TNFRSF18 (GITR)。
“抗体作为肿瘤免疫药物既具有稳定性又具有特异性，激动型抗体药物已经有十多年的临床研究历史，拥有与拮抗型抗体、细胞疗法等肿瘤疗法不同的作用机制，一旦取得突破，将具备极大的单药治疗或者联合用药的潜力。但目前还没有任何一种获批上市或者完成关键的Ⅲ期临床研究。我们希望通过对骨架区天然序列的改造，解决多年来激动型抗体进展缓慢的难题。” 李福彬博士表示。
此前，恒动生物已完成数百万元天使轮融资，投资方为创始团队及好医友医疗集团等机构。公司与华康生物达成合作，联合开发激动型抗体药物，其中，在研的三项管线已完成靶点和抗体恒定区优化策略验证，预计明年4月左右完成动物实验，彼时，恒动生物也将启动A轮融资，公司也在寻求药企合作，共同推进管线。
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文 | 张靖
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“生命的新增量”
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